征服者1453赵文婷;姚华
【摘 要】近年来，国内外大量流行病学研究表明高尿酸血症／痛风的患病率正逐年升高，高尿酸血症不仅诱发痛风性关节炎、尿石症、尿酸性肾病，而且血尿酸水平升高与脂质代谢异常、肥胖等疾病密切相关，高尿酸血症／痛风已成为威胁人类健康的重要疾病。尿酸排泄减少和／或生成增加是原发性高尿酸血症的主要病因。尿酸合成增加的分子机制目前已基本清楚， 【期刊名称】《泰山医学院学报》
【年(卷),期】2008(029)005
【总页数】3页(P394-396)
【作 者】赵文婷;姚华
【作者单位】新疆医科大学公共卫生学院,新疆,乌鲁木齐,830054;新疆医科大学公共卫生学院,新疆,乌鲁木齐,830054
【正文语种】中 文
【中图分类】R589.7
p4电源近年来，国内外大量流行病学研究表明高尿酸血症/痛风的患病率正逐年升高，高尿酸血症不仅诱发痛风性关节炎、尿石症、尿酸性肾病,而且血尿酸水平升高与脂质代谢异常、肥胖等疾病密切相关，高尿酸血症/痛风已成为威胁人类健康的重要疾病。尿酸排泄减少和/或生成增加是原发性高尿酸血症的主要病因。尿酸合成增加的分子机制目前已基本清楚，嘌呤代谢过程中关键酶的缺陷所导致的嘌呤利用障碍和/或嘌呤氧化酶的活性增强是尿酸生成增加的主要原因。肾近端小管对尿酸的重吸收增加和/或分泌减少是尿酸排泄减少的主要原因，但导致肾近端小管尿酸排泄减少的分子机制目前仍不清楚。
1 尿酸生成增加
余弦定理说课稿
24 h尿酸排泄超过1000 mg 为尿酸产生过多。原发性高尿酸血症患者约有10%是由于尿酸
产生过多引起的。嘌呤代谢过程中某些酶基因突变致酶活性改变而最终使血尿酸升高，因此长期以来对次黄嘌呤—鸟嘌呤磷酸核糖转移酶(HPRT) 、5-磷酸核糖-1-焦磷酸(PRPP) 合成酶(PRS) 等基因的研究一直备受关注。目前较为确定的是某些嘌呤代谢关键酶基因的缺陷可造成血尿酸升高。
1.1 次黄嘌呤—鸟嘌呤磷酸核糖转移酶(HGPRT)
基因HPRT 基因位于Xq26—q27，在雄性细胞中为半合子，而在雌性细胞中则表现为一条X 染体失活，所以它在功能上也是半合子，因此，该基因一旦突变即可表现出来。目前研究发现HPRT基因外显子1～9 编码区存在2000余种突变形式[1]。HGPRT 是嘌呤补救合成中的关键酶，HPRT基因缺陷致HGPRT 活性降低，使鸟嘌呤转变为鸟嘌呤核苷酸和次黄嘌呤转变为次黄嘌呤核苷酸减少，两种嘌呤不能被再利用合成核酸或被清除，而使终末尿酸升高。
1.2 磷酸核糖焦磷酸合成酶(PRPS)
基因PRPS 是催化Mg-ATP与磷酸核糖合成PRPP的酶，Mg和无机磷酸是其激活剂，嘌呤
核苷酸是抑制剂。研究发现PRPS 活性过高是X染体显性遗传病，PRPS 活性过高导致PRPP和嘌呤核苷酸生成过多而产生过多的次黄嘌呤核苷酸，嘌呤生成的负反馈抑制减低，间接致血尿酸增多。人的PRPS 是相对分子量为34 KDa，由4 个催化亚单位( PRPS1 、PRPS2) 和2 个结合亚单位组成的四聚体。机体不同组织器官由于PRPS 4 种组成蛋白的mRNA 差异而造成PRPS的结构和功能差别。2003年，Garcia-Pavia[2]等的研究表明578位核苷酸发生了A→T的颠换，导致了编码氨基酸的改变，这些改变使PRPS 蛋白对嘌呤核苷的抑制性反馈减弱或丧失[3,4]， PRPP 大量产生，尿酸增加。
2 尿酸排泄减少
尿酸清除过低：任何影响肾小球滤过率或降低肾血流量、损害肾小管排泄功能的遗传性疾病、药性疾病都会导致尿酸排泄减少。24 h 尿酸排泄少于600 mg 为尿酸排泄不良，约占原发性高尿酸血症的90%，为肾小管分泌尿酸功能障碍，可能属多基因遗传缺陷，确切的发病机制目前还不清楚。短暂的美丽
2.1 肾脏对尿酸盐排泄的影响
尿酸在肾脏排泄中的作用已在多个物种中进行了广泛的研究，结果普遍认为，尿酸的排泄是一复杂过程。生理学及药理学的研究发现肾脏尿酸盐转运的经典模式为: 肾小球的滤过；分泌前的重吸收，主要发生于肾单位的 S1段；肾小管的分泌，主要发生于肾单位的S2 段;分泌后重吸收，主要发生于肾单位的 S3段。当肾小球的滤过减少、肾小管对尿酸盐的再吸收增加或肾小管排泌尿酸盐减少时均可引起尿酸盐的排泄减少，从而导致高尿酸血症，与常染体显性遗传有关。
2.1.1 尿酸转运方式: 研究表明尿酸排泄过程受多种基因和表达产物共同调控，是一个复杂过程。由于尿酸带负电荷，不能自由通过细胞膜脂质双层，因此肾小管对尿酸的排泄依赖于离子通道。有学者发现，有一些尿酸盐转运蛋白参与了近曲肾小管对尿酸盐的重吸收和主动分泌。而且研究发现，通过肾皮质细胞膜的尿酸转运有两种方式：一种是通过电中性的阴离子转运体与一系列有机和无机阴离子的交换来转运尿酸盐；另一种是通过产电的尿酸盐转运体，它是一种单向转运体。近年来，已从分子水平证实 4 种蛋白质参与了尿酸盐的转运:产电的尿酸盐单向转运体(UAT)；有机阴离子转运体(OAT)家族的两种蛋白：OAT1[5]和OAT3[6]参与了尿酸盐的转运；与 OAT4 有部分同源性的蛋白质，命名为人尿酸盐阴离子交换器(URAT1)，已证实它主要参与尿酸的重吸收[7]。
2.1.2 OAT1: OAT1是从鼠肾脏中克隆得到的[8]，其cDNA所编码的蛋白有551个氨基酸和12个跨膜区域。有学者用rOAT1做探针从人肾cDNA文库中分离出了hOAT1，OAT1的mRNA主要在肾脏表达，在脑组织也有较弱表达。在肾脏OAT1主要表达于近曲小管的基底膜，在S2段的表达高于S1、S3段， 而在远曲小管和集合则不表达[9]。hOAT1对尿酸的转运具有时间和剂量依赖性[5，10]，有学者提出在尿酸盐分泌的第一步，即将尿酸盐从管周间隙摄入肾小管细胞这一过程中hOAT1起重要作用[5]，hOAT1的缺陷会引起血尿酸水平的升高。Habu等[11]早先对高尿酸小鼠模型进行研究发现小鼠肾脏损伤与有机离子转运活性降低有关，表现在小鼠有机阴离子转运子rOAT1、rOAT3和有机阳离子rOCT2表达减少。人类的OAT1(hOAT1)由SLC22A6基因编码，推测由于OAT1主要在近曲小管的基底膜表达，具有尿酸转运的功能。其mRNA染体位于11q13.1[12]，含有10个外显子和9个内含子，启动子上游有2.5 kb的序列，有4种变异体，其中hOAT121、hOAT122是有功能的，前者具有1689 bp的开放读码框，后者比前者少39个bp[10]。Bleasby[13]等研究了92个来自非洲、亚洲和高加索人种个体基因组DNA的20个hOAT1的SNPs。5个位于非翻译区，6个位于内含子，9个位于外显子(其中在氨基酸序列中有两个SNPs编码发生改变：R50H 和 K293I，这只出现在非洲人种样本中)，并且发现在外显子3区1687位存在C→G多态。
2.1.3 OAT3: 1999年Kusuhara[14]等首先从鼠肾mRNA中扩增出一与rOAT1、rOAT2在氨基酸水平同源性分别为49%、39%的蛋白质，进一步研究发现它与OATs家族有相同的结构特点，属于OATs家族成员，命名为rOAT3(rator ganicanion transporter 3)。OAT3表达于肝脏、肾脏、脑及眼组织，在肾脏rOAT3主要位于基底膜。免疫组化显示在近曲小管的S1、S2、S3段[9]，髓袢升支粗段、集合管、近曲小管的大部分细胞都有rOAT3的存在。rOAT3cDNA全长2191 bp，编码536个氨基酸的蛋白质。Cha等[6]成功克隆了人OAT3(hOAT3)，其基因位于11q11.7，由SLC 22A8基因编码，含有12个跨膜结构域。与hOAT1相似，也已证实可转运尿酸，但具体作用机制目前还不清楚，因其位于肾小管的基底膜，推测可能参与管周细胞摄取尿酸盐从而有利于尿酸盐的分泌，或者参与基底膜的尿酸盐排入管周毛细血管，与随后的尿酸盐重吸收有关。已有研究发现在外显子7区305位存在A→T多态。近来Habu[11]又对高尿酸小鼠恢复期离子转运子的表达水平进行了研究，结果表明：在14天的高尿酸水平恢复期内，肾脏中rOAT1、 rOAT3 和rOCT2的蛋白和mRNA水平上的表达均逐步增加。此研究很好地说明了高尿酸血症与肾脏代谢中相关的尿酸离子转运子有关。
2.2 肠道对尿酸排泄的影响
30%的尿酸经肠道排泄，进入肠道的尿酸经肠黏膜上皮细胞分泌到肠腔,再经细菌酶解后排出体外。目前关于肠道尿酸盐的具体排泄机制尚不清楚。但Hyink[15]的研究表明hUAT在肾脏和肠道均高度表达，提示肾脏和肠道可能有相似的尿酸盐分泌机制。
tcl纯平电视目前高尿酸血症受到人们的关注。大量的研究发现肾脏尿酸排泄减少与尿酸转运蛋白有关，其分子机制尤其是尿酸转运蛋白的研究正逐步成为研究的热点，但是大多数研究局限在实验室，基于人的分子流行病学水平的研究较少，对疾病的诊断与防治还缺乏有效措施，如果把从分子水平和体水平的研究结合起来，将会对进一步阐明疾病的流行特点和发病机制以及疾病的控制提供科学依据。有关这方面的研究，还需进一步拓展。
参考文献：
[1] Mak B S,Chi C S,Tasi C R,et al. New mutations of the HPRT gene in Lesch-Nyhan syndrome[J]. Pediatr Neurol,2000,23 :332-335.
[2] Garcia-Pavia P, Torres R J, Rivero M, et al. Phosphoribo sylpyrophosphate synthetase overactivity as a cause of uric acid overproduction in a young woman[J]. Arthritis Rheum, 2003,48:2036-2041.
[3] Becker M A, Smith PR, Taylor W ,et al. The genetic and functional basis of purine nucleotide feedback-resistant hosphoribosylpyrophosphate syn- thetase superactivity[J]. J Clin Invest, 1995, 96 :2133-2141.
[4] Pablo G P, Torres R J, Rivero M, et al. Hosphoribosylpyrophosphate synthetase over activity as a cause of uric acid overproduction in a young woman[J]. Arthr Rheum, 2003,48:2036-2041.我的狼外婆
[5] Ichida K, Hosoyamada M, Kimura H, etal. Urate transport via human PAH trans porter hOAT1 and its gene structure[J]. Kidney Int, 2003, 63:143-155.
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