魏常博;余东升
【摘 要】在肿瘤综合中,放疗所占的比例日益增高,然而肿瘤细胞的放疗抵抗性和放疗带来的副作用依然是临床肿瘤中不可忽视的问题。与传统放疗增敏相比,把新型的纳米材料和技术引入肿瘤放疗,将使肿瘤呈现出效率更高、细胞毒性更低的趋势。本文就纳米材料和纳米技术在肿瘤放疗增敏中的相关研究作一综述。 【期刊名称】《口腔疾病防治》
【年(卷),期】2017(025)011
【总页数】发展导报5页(P744-748)
【关键词】纳米材料 纳米技术 肿瘤 放射 放疗增敏
左拉【作 者】马天尼魏常博;余东升
【作者单位】中山大学光华口腔医学院·附属口腔医院,广东省口腔医学重点实验室,广东广州510055;中山大学光华口腔医学院·附属口腔医院,广东省口腔医学重点实验室,广东广州510055
【正文语种】中 文
【中图分类】R739.8
目前在中晚期肿瘤综合中，手术仍然占主要地位，然而单纯的手术存在较高的局部复发率和死亡率［1⁃2］。术前术后的放射对手术起到了很好的补充作用。随着放射肿瘤学的发展，放射在肿瘤中所占的地位愈发增高，大约70%的肿瘤患者需要接受放射。根据世界卫生组织统计，目前可治愈的45%肿瘤患者中，22%是通过手术治愈，5%是通过化疗药物取得，而放射则高达18%［3］。其中不同恶性肿瘤对放射线的敏感性也不同，对放疗相对敏感的肿瘤如乳腺癌和前列腺癌，放疗后局部控制时间甚至可长达10年；但是大部分肿瘤如胶质瘤、头颈部肿瘤、肺癌、食道癌、宫颈癌等，即使结合放疗，依然容易局部复发，同时承受着放疗带来的副作用［4⁃7］。影响肿瘤辐射敏感性的几个可能机制包括肿瘤细胞乏氧、DNA放射损伤修复、细胞周期的不同时相
、肿瘤放疗抵抗基因的表达、相关放疗抵抗信号通路的激活、肿瘤免疫逃逸等。而如何提高肿瘤对放射线的敏感性，即对肿瘤辐射敏感性机制进行调控，增强放射线对肿瘤细胞的杀伤作用，在最大程度杀伤肿瘤细胞的同时，使正常细胞受到最小剂量的伤害，成为临床医生和科学家们研究的热点。随着纳米技术的出现，纳米材料在肿瘤放疗增敏中的作用逐渐被挖掘。大量的研究表明，纳米材料因其独特的物理化学和生物学性质，为提高肿瘤放射敏感性开辟了广阔的前景。本文就纳米材料和纳米技术在肿瘤放疗增敏中的相关研究作一综述。
1984年，德国材料学家格莱特（H.Gleiter）首次把直径约为6 nm的Fe粒子压结成纳米固体，并用X射线衍射等方法测量这种固体的内部结构，并在1986年对纳米材料的结构和性能做了首次综合报导，成为纳米材料的创始者［7］。纳米材料是直径在三维空间中至少有一维处于纳米尺度范围（1～100 nm）或由它们作为基本单元构成的材料。由于它特殊的尺寸结构，使得它具有体积效应、表面效应、量子尺寸效应、宏观量子隧道效应等特性［8⁃13］。
即小尺寸效应，当颗粒的粒径小到一定程度，与光波的波长、德布罗意波长和超导态的相
干波长等物理特征尺寸相当或更小时，周期性的边界条件将被破坏，其光学、热学、磁学、力学等物理特质呈现出一种新的变化。这种变化开拓了纳米材料应用的广阔领域。
纳米颗粒表面的原子数与总原子数的比值，随着颗粒粒径的减少而增大，所产生的一系列性质上的变化。由于表面原子相对含量升高，原子配位不足，导致表面能和表面结合能增高，是理想的药物载体材料。
纳米颗粒的尺寸下降到一定值时，金属费米能级附近的电子能级由准连续变成离散能级或能系变宽的现象，使得其热能、磁能等与宏观状态发生变化，同时产生一些特殊性质，如特异性催化、强氧化性和还原性。
是基本的微观量子现象之一，微观粒子能够穿越比总能量高的势垒，称为隧道效应。其中磁化粒子又能穿越一些宏观系统的势垒，即为宏观量子隧道效应。
金纳米颗粒（gold nanoparticles，AuNPs）是在肿瘤放疗增敏中研究较为广泛的金属纳米材料，在体内外和临床前应用中都有所研究。这种高原子序数材料进入肿瘤细胞，受到放射线照射后，使肿瘤细胞的光电吸收能力增强，同时辐射次级电子，加速 DNA 链断裂［1
4⁃18］。AuNPs的放疗增敏作用取决自身尺寸大小和表面修饰物的种类［19⁃20］。与金纳米材料有着相似放疗增敏作用的还有银、铂、钆等。Liu等［21］研究发现用银纳米颗粒（silver nanoparticles，AgNPs）处理的恶性胶质瘤的荷瘤大鼠，经过放射后，癌细胞的增殖得到有效抑制，同时还能促进癌细胞的凋亡。Porcel等［22］认为铂纳米颗粒（platinum nanoparticles，PtNPs）在放射线照射后，导致接近2倍的DNA致命性损伤。张丽等［23］通过透明质酸功能化三氧化二钆纳米颗粒（hyaluronic acid⁃functionalized gadolinium oxide nanoparticles，HA⁃Gd2O3），与单纯放疗相比，小鼠尾静脉注射HA⁃Gd2O3后放疗能明显抑制肝癌HepG⁃2细胞的增殖和克隆效率。
除了上述纳米材料，纳米钛也同样具备放疗增敏作用。Townley等［24］用人横纹肌肉瘤细胞株RH30和RD，以及胸腺癌细胞株MCF7作为研究对象，将二氧化钛纳米材料（titanium dioxide nanopar⁃ticles，TiO2NPs）与其共培养，发现放疗后，辐射能量传递至TiO2晶体结构内，导致破坏癌细胞的活性氧（reactive oxygen species，ROS）大量产生。用金属磁性纳米材料Zn/Fe2O4处理人前列腺癌细胞株LNCaP，不仅能增强放射敏感性，还能通过外部磁场将Zn/Fe2O4从细胞环境中分离出来［25］。
蘑菇石施工
碳的同素异形体纳米材料，由于其独特性质，在肿瘤放疗增敏的研究中颇具前景。Kleinauskas等［26］用碳纳米点（carbon nanodots）处理人前列腺癌细胞株LNCaP、Du145和永生化的纤维母细胞F11⁃hTERT，在相同剂量的放射线照射后，正常细胞F11⁃hTERT存活率明显高于癌细胞LNCaP和Du145。其内在机制可能是由于大量ROS的产生，使溶酶体破裂，释放组织蛋白酶，引起细胞凋亡。Ni等［27］对小鼠黑素瘤细胞株B16和人肝癌细胞株SMMU⁃7721的研究中发现，C60富勒烯在γ射线照射后，诱导细胞膜破坏并协同DNA的损伤。近年来，石墨烯材料逐渐兴起，优良的生物相容性和稳定的纳米结构使得其在生物医学领域的研究日趋广泛而深入。祝静莉［28］将氟化石墨烯量子点（fluorinated graphene quantum dots，F⁃GQDs）与人舌鳞癌细胞株Tca⁃8113共培养，经过X射线照射后，细胞内ROS水平升高，细胞周期G2/M期阻滞。同时发现F⁃GQDs干预组要比单独照射组p53、Bax、Caspase⁃3蛋白表达量高，Bcl⁃2蛋白表达量低，猜测F⁃GQDs干预放疗后细胞凋亡可能是通过ROS、p53参与的线粒体凋亡途径完成。
硒纳米颗粒也被研究发现具有放疗增敏作用。Yu等［29］将聚乙二醇修饰硒纳米颗粒（PEG decorated selenium nanoparticles，PEG⁃SeNPs），分别与人宫颈癌Hela细胞和小鼠胚胎成纤维细胞NIH3T3共同培养。经过X线照射后，20 μM PEG⁃SeNPs即可使Hela
细胞存活率降至39%，而即使加入 80 μM PEG⁃SeNPs，NIH3T3 细胞仍然具有 85%的活性。碘粒子植入近距离放疗近年来得到迅速发展，Li等［30］在一项回顾性研究中发现，18例局部复发或转移的Ⅲ/Ⅳ期非小细胞肺癌患者接受多次碘粒子植入联合外放疗术后，1年和2年生存率分别为62.5%和32.7%，中位生存期为31个月；而单纯的放疗和化疗只有6～9个月的生存期。
纳米壳聚糖对肿瘤细胞和正常细胞具有双向调节作用。潘晓婧等［31］将单独重离子放射作为对照，发现在纳米壳聚糖浓度为500～1 000 mg/L时，可以显著提高人鼻咽癌KB细胞的辐射敏感性，同时增加鼠成骨细胞MC3T3⁃E1对辐射损伤的耐受性。壳聚糖能提高氧供，可改善细胞内氧水平，特别是乏氧细胞，而正常细胞内氧充足，壳聚糖可拮抗由ROS引发的脂质过氧化反应造成的损伤，增强正常组织的放射耐受性。
实体瘤组织中血管结构完整性差，淋巴回流缺失，造成大分子类物质和纳米颗粒具有选择性高通透和滞留效应，简称即高通透长滞留效应（enhanced permeability and retention，EPR）效应。由于EPR效应，尺寸合适的纳米材料能聚集在肿瘤部位，通过被动靶向的作用，来提高肿瘤的放疗敏感性［32⁃33］。
将化疗药物紫杉醇（paclitaxel）和多西他赛（docetaxel，DOC）制成纳米药物，可以提高放射敏感性。Werner等［34］的研究中，紫杉醇纳米聚合胶束（Genexol⁃PM）由紫杉醇聚合而成，尺寸为（23.91±0.41）nm。用Genexol⁃PM处理非小细胞肺癌细胞株A549、H460和非小细胞肺癌小鼠动物模型，经X射线照射后，A549和H460在紫杉醇小分子级和纳米级，放疗增敏比（sensitivity enhancement ratio，SER）分别是1.12、1.23和1.03、1.12，放疗敏感性显著提高。同时这种纳米聚合胶束可以缓慢释放紫杉醇，增强紫杉醇与放疗的协同作用。Cui等［35］将多西他赛制成多西他赛纳米颗粒（docetaxel⁃loaded nanoparticles，DOC⁃NPs），平均粒径为 85 nm，用于研究胃癌细胞株BGC823、SGC7901、MKN45和胃黏膜细胞株GES⁃1。经过放射后，3种胃癌细胞中的SER分别增加了24%、18%和9%，而在GES⁃1细胞中仅增加了2%。
纳米载药系统是指利用纳米技术，用一些天然的或者合成的高分子材料作为载体，将药物分散、包封、吸附于其上，并制成粒径为1～100 nm的药物运输系统，可以增加药物吸收、提高药物靶向性和缓释性、增加生物膜的通透性、降低药物毒副作用等。纳米载药系统装载的药物可以是中药与天然药物、化学合成药物、多肽蛋白类药物和核苷酸类药物［36⁃37］。
肿瘤的放疗抵抗性主要表现在放射线使肿瘤细胞DNA双链断裂，而DNA自身具有双链断裂修复的能力［38］。Tian 等［39］将 DNA 双链修复抑制剂KU55933装载到高分子聚合物里，制成纳米KU55933，并处理人肺癌细胞株H460、A549、H23和非肥胖糖尿病重症联合免疫缺陷小鼠（NOD SCID white mice）。经X射线照射后，发现这种纳米颗粒装载的KU55933比普通KU55933对于DNA修复信号通路的抑制持续时间更长，同时具有更低的皮肤毒性。肿瘤细胞中存在大量乏氧细胞，是影响肿瘤放射效果的重要因素，乏氧区域的细胞越多，术后局部复发的可能性就越大［40］。这主要是因为乏氧细胞在接受放射后，无法产生损伤DNA分子的氧自由基，导致这个区域的细胞具有放射抵抗性［41⁃42］。贾谊君等［43］在研究乳腺癌细胞株 MDA⁃MB⁃231 及 ZR⁃75⁃1 的实验中，使用碳纳米管（carbon nanotubes，CNTs）作为载体装载氧，并用叶酸修饰稀土改性增加载药系统的分散性和靶向性，在低氧环境下处理乳腺癌细胞。与单独照射组相比，凋亡相关蛋白Bcl⁃2、Survivin，缺氧诱导因子HIF⁃1α以及放射相关蛋白Rad51、Ku80均发生下调，提示叶酸修饰稀土改性载氧碳纳米管可以提升乳腺癌细胞的放射敏感性。
特异性主动靶向是纳米载药系统最引人注目的特点。通过纳米技术构建与肿瘤细胞特异性表达的抗原或抗体以及靶向基因相偶联的纳米载药体系，具有对该肿瘤细胞的特定靶向性。
sdl结构有限元分析有研究发现叶酸受体在人宫颈癌Hela细胞中表现出高表达，Khoshgard等［44］将叶酸与金纳米粒子偶联形成纳米载药系统，靶向运输到Hela细胞内，明显提高放疗敏感性。邓雯等［45］制备聚乙烯亚胺（PEI）⁃四氧化三铁（Fe3O4）磁性纳米颗粒（PEI⁃Fe3O4），包被miRNA⁃Survivin质粒，利用这种新型的纳米转染载体，转染沉默鼻咽癌CNEⅡ细胞中Survivin基因，靶向调节CNEⅡ细胞对放射线的敏感性。研究发现这种新型纳米转染载体低毒性、无免疫抗原性，并且与单独放疗相比，CNEⅡ细胞的凋亡率显著上升。
豫公网安备41160202000603
站长QQ:729038198
关于我们
投诉建议