前言
糖基化是一种复杂的翻译后修饰形式，影响50%以上的细胞蛋白质，是许多真核生物过程的关键调节因子。异常糖基化是许多癌症的共同特征，在肿瘤发展的所有阶段都起着至关重要的作用。糖基化可调节肿瘤的发生和进展，控制多种生理病理过程，如细胞-细胞粘附、细胞-基质相互作用、上皮-间质转化、肿瘤增殖、侵袭、转移和血管生成。 不同的异常糖基化机制导致形成适合选择性肿瘤靶向的肿瘤相关糖类抗原（TACA）。最具特征的TACA包括截短的O-聚糖（Tn、TF和唾液酸Tn抗原）、神经节苷脂（GD2、GD3、GM2、GM3、岩藻糖基-GM1）、球状丝氨酸聚糖（globo-H、SSEA-3、SSEA-4）、Lewis抗原和聚唾液酸。
二十多年来，这些TACA在癌症免疫策略中显示出潜在的应用价值。聚糖可以作为开发新型临床生物标记物的来源，为干预提供一系列特定靶点。同时，TACA可以通过与聚糖结合受体（如SIGLECs、MGL、DC-SIGN）的相互作用与抗原呈递细胞相互作用，从而诱导免疫抑制信号。
涉及TACA的方法多种多样，包括疫苗诱导的主动免疫，以及基因工程开发的单克隆抗体。最近，包括用于抗TACA的双特异性抗体和嵌合抗原受体T（CAR-T）细胞，已经在临床进行评估，并且取得了令人瞩目的进展。 靶向鞘糖脂
鞘糖脂（GSL）由神经酰胺骨架通过β-糖苷键与聚糖部分共价连接而形成的一组异质膜脂组成。GSL是细胞膜的普遍成分，在动物细胞表面尤其丰富，在分子信号传导、细胞粘附和运动中发挥重要作用。在脊椎动物组织中，它们被细分为三个主要系列：球状、神经节和新动脉炎系列。
以TACA为特征的主要GSL包括Globo H、SSEA-3和SSEA-4，以及含有唾液酸的鞘糖脂，如神经节苷脂GD2、GD3、GM2、岩藻糖基GM1和Neu5GCM3。这些GSL可以通过控制细胞粘附、运动和生长、上皮-间质转化、转移以及耐药性来影响癌症的进展。
GD2
神经节苷脂GD2是一种含N-乙酰神经氨酸的糖脂抗原，由5个单糖组成，通过神经酰胺脂
质锚定在质膜的脂质双层上。
正常组织中GD2的表达水平较低，但在神经母细胞瘤、小细胞肺癌、黑素瘤、胶质瘤和肉瘤等各种类型的癌症中，这种弱免疫原性抗原的表达可达到每细胞107个分子。此外，GD2已被发现是乳腺癌干细胞的潜在生物标志物。GD2可诱导酪氨酸磷酸化，激活多种激酶途径，导致癌细胞增殖、迁移和侵袭能力增强。
几种抗GD2单克隆抗体已在临床实践中成功测试，包括ch 14.18（NCT00026312）、hu 14.18和hu3F8。Dinutuximab（中兴获进网许可证Unituxin™）, 2015年被美国食品和药物管理局（FDA）批准用于高危儿童神经母细胞瘤，与GM-CSF、IL-2和13-顺式维甲酸联合使用。2020年，FDA根据两项临床试验（NCT03363373和NCT01757626）的总结果，加速批准人源化单抗Hu3F8（Naxitamab，DANYELZA®）与GM-CSF联合复发性或难治性骨或骨髓高风险神经母细胞瘤。
以GD2为靶点的BsAbs在抗癌中前景广阔。其中一些结合抗GD2和抗免疫细胞受体的BSAb包括7A4-mAb/FcγRI、5F11-scFV /CD3、hu3F8-scFV/CD3和hu3F8-mAb/CD3。其中一些BSAb在神经母细胞瘤模型中也显示出强大的抗肿瘤反应，目前正在临床试验中进行
评估。一项I/II期试验正在评估hu3F8-CD3在复发难治性神经母细胞瘤、骨肉瘤和其他表达GD2的实体瘤（NCT03860207）中的毒性、药代动力学和抗肿瘤活性，而另一项多中心试验正在评估其在小细胞肺癌（SCLC）中的作用（NCT04750239）。
关于GD2的肿瘤疫苗，在一项I期试验中，首次在高危神经母细胞瘤患者中评估了一种含有与KLH相连的GD2和GD3的二价疫苗，该疫苗以OPT-821为佐剂。15名患者中有12名出现了响应，10名患者中有6名记录了微小残留病灶（MRD）的消失；此外，一项规模更大的II期试验（NCT00911560）目前显示出强大的抗体反应，更高的抗GD2抗体滴度与更高的存活率相关。然而，在转移性肉瘤患者中评估了一种含有GM2、GD2和GD3的三价疫苗，主要诱导IgM应答，没有观察到临床益处（NCT01141491）。 GD3
GD3是另一种在神经外胚层起源的癌症中合高表达的双唾液酸神经节苷脂。GD3被认为是肿瘤中神经外胚层起源的标志物，人们已经开发出了几种单克隆抗体，例如R24、2B2、IF4、MG-21和K641。已经使用R24单独或与其他药物联合进行了多项临床试验，显示出不同的临床反应率。PF-06688992是一种以人源R24为基础的ADC，在III-IV期黑素瘤患张君劢
大学生活导论者中进行了一项I期临床试验（NCT03159117），结果待公布。另一种对GD3具有高亲和力的单克隆抗体ecromeximab，在临床前和I期研究中，证明了安全性，然而，在随后对转移性黑素瘤进行的一项II期研究中（NCT00679289），将ecromeximab与高剂量IFN-α2联合，尽管总体耐受性良好且免疫原性较低，但这种组合的临床益处有限。
关于疫苗策略，人们开发了针对具有良好特性的抗R24的独特型单克隆抗体（BEC2），并证实BEC2可以模拟GD3神经节苷脂，并在兔子体内诱导抗GD3 IgG。1999年，研究评估了BEC2/BCG作为SCLC患者的辅助，并且获得了更好的生存率（NCT00037713）。然而，后来在SCLC患者中进行的两项III期研究（NCT00006352；NCT00003279），未能证明组的生存率、无进展生存率或生活质量的改善。
岩藻糖基-GM1
神经节苷脂岩藻糖基-GM1（FucGM1）是一种肿瘤相关抗原，在大部分人类小细胞肺癌中高表达，但在大多数正常成人组织中缺失，使FucGM1成为一个有吸引力的靶点。
四象限探测器最近，一种新的非岩藻糖基化全人源IgG1抗体（BMS-986012）被开发出来，该抗体对Fu
cGM1具有特异性。BMS-986012在I/II期临床试验（NCT02815592）中作为广泛期SCLC患者的一线进行了评估。另一项评估BMS-986012单药或与nivolumab联合复发/难治性小细胞肺癌患者的I/II期研究（NCT02247349）的初步结果表明，这种单克隆抗体具有良好的耐受性，并在一些患者中显示出抗肿瘤活性。最后，一项正在进行的II期研究正在评估BMS-986012联合卡铂、足叶乙甙和nivolumab是否能够提高新诊断的广泛期SCLC 患者的总体生存率（NCT04702880）。
GM3
神经节苷脂GM3广泛分布于几乎所有类型的动物细胞中，并在几种人类癌症中过表达，如黑素瘤、肺癌和脑癌。已经开发了几种GM3（Neu5Gc）靶向抗体，最具特征的是小鼠IgG1 单抗14F7及其人源化后的14F7hT。14F7hT在实体小鼠骨髓瘤模型以及SKOV3人卵巢癌和Lewis肺癌小鼠肿瘤中显示出有效的体内抗肿瘤活性。
文成公主进藏教学设计疫苗开发的一个策略是用包含GM3的脑膜炎奈瑟菌的疏水性外膜蛋白，形成小尺寸蛋白脂质体（VSSP）（GlycoVaxGM3-NeuGcGM3/VSSP）。据报道，这种疫苗安全且具有免疫原性。在黑素瘤患者中，GlycoVaxGM3疫苗提高了一线化疗后转移患者的总体生存率。
转移性乳腺癌患者也评估了GlycoVaxGM3的临床疗效，接种疫苗的患者的总生存率更高。
此外，抗独特型疫苗Racotumomab（Vaxira®）取得了有希望的结果，该疫苗模拟神经节苷脂GM3。在一项表达N-糖基化神经节苷脂的癌症儿童患者中进行了Racotumomab的I期临床试验（NCT01598454），证实了其良好的安全性，且大多数患者引发了免疫反应。目前，正在对高危神经母细胞瘤患者进行II期试验（NCT02998983）。目前，Vaxira®已进入市场，是第一种经批准的抗独特型疫苗（在阿根廷和古巴），作为晚期NSCLC的活性免疫剂。研究发现，Racotumomab疫苗诱导的抗GM3抗体可介导NSCLC患者针对肿瘤细胞的抗原特异性ADCC反应。同样，在使用Vaxira®的转移性乳腺癌患者中发现产生IFN-γ的免疫反应。
石榴 郭沫若Globo系列
Globo系列的GSL，如阶段特异性胚胎抗原3（SSEA-3）、SSEA-4和globo-H，在多能干细胞和癌细胞上特异性表达。其中，最常见的癌症相关抗原是Globo-H神经酰胺（GHCer），它在几种癌症中过表达，包括乳腺癌、胃癌、肺癌、卵巢癌、子宫内膜癌、胰腺癌和前列腺癌。
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