同种免疫型复发性流产
一、同种免疫型复发性流产
同种免疫型复发性流产：是指母体对胚胎之父系抗原识别异常而产生免疫低反应性，导致母体封闭抗体（APLA）缺乏和其它的细胞免疫及体液免疫异常，使得胚胎遭受异常免疫系统的攻击而造成的复发性流产。 在一定意义上说，妊娠相当于一次成功的同种异体移植。胎儿所携带的父系白细胞抗原（HLA）刺激母体免疫系统，产生各种免疫细胞参与的排斥反应，但实际上母体却对胎儿形成免疫耐受。这种耐受状态的形成机制复杂，涉及体液免疫、细胞免疫、免疫遗传、子宫免疫防护等方面，如母胎间存在解剖和免疫屏障、胚胎抗原的免疫学特性、胚胎滋养细胞表面HLA的表达模式。母胎界面的免疫活化与抑制之间的平衡调控对胚胎及胎儿的生长发育起着至关重要的作用。各种免疫因素通过有机协调形成网络，达到母胎间免疫关系的平衡，从而
使妊娠得以维持。如果这种免疫平衡遭到破坏，则胚胎遭受免疫攻击而流产。
三、复发性流产的免疫流行病学
复发性流产是一种常见妊娠并发症。除少数受患夫妇因内分泌、染体异常及生殖道畸形或占位性病变等因素外，80%以上原因不明。
在所有复发性流产病因中，封闭抗体缺乏占了病因构成的大部分，而且可能
是原发性流产和继发性流产的共同病因。流产次数越多的患者，其体内封闭抗体缺乏的可能性越大。
1.原发性流产的免疫病因组成：李大金研究发现，封闭抗体缺乏占31.4%，
透明带抗体阳性占20.4%，磷脂抗体阳性占8.5%，ABO血型抗体阳性占8.4%，尚有31.3%的患者原因不明。
2.继发性流产的免疫病因组成：封闭抗体独特型-抗独特型抗体网络紊乱占39.4%，磷脂抗体阳性占31.3%，ABO血型抗体阳性占22.4%，6.8%的患者原因不明。
四、复发性流产的免疫病因分类
1.母胎同种免疫识别低下型：这种类型主要呈现封闭抗体缺乏，是复发性流产的主要病因类型。原发性流产常表现为封闭抗体及封闭抗体的独特性抗体共同缺乏，而继发性流产仅表现为封闭抗体的独特性抗体缺乏。
2.母胎免疫识别过度型：包括自身免疫异常型（如透明带抗体、磷脂抗体等）及同种免疫异常型（母胎ABO血型不合）两类。
3.母胎免疫识别紊乱型：小部分复发性流
产患者一方面表现为封闭抗体缺乏，显示母胎同种免疫识别低下，另一方面又表现出自身免疫及同种免疫损伤作用异常增高。
五、同种免疫型复发性流产的发病机制
1．白细胞抗原与同种免疫型复发性流产
正常妊娠时，夫妇HLA不相容，胚胎所带的父系HLA能刺激母体免疫系统并产生抗配偶淋
巴细胞的特异性IgG抗体，它能抑制混合淋巴细胞反应，并与滋养细胞表面的HLA结合，覆盖来自父方的HLA，从而封闭母体淋巴细胞对滋养层细胞的细胞毒作用，保护胚胎或胎儿免受排斥，被认为是维持妊娠所必需的封闭抗体。反之，当妻子在遗传学上与其丈夫是纯合子时，与丈夫共有HLA，特别是D/DR抗原系的相似性高，则不能刺激母体产生维持妊娠所需要的封闭抗体，母体免疫系统容易对胎儿产生免疫学攻击，将胎儿作为异物排斥而造成流产。大量证据表明，复发性流产的夫妇具有共同HLA的频率较正常对照组显著增高，并发现与复发性流产相关的抗原主要表现在HLA-D散点上。配偶间D/DR抗原的相容性越高，复发性流产的发生率也越大。另外，也有研究发现当夫妇高度共有HLA-A、HLA-B位点时，复发性流产的发生率也明显高于正常对照组。
⑵易感基因单元型和易感基因与RSA:众多研究发现RSA患者存在易感基因和易感基因单元型，且不同种族间的基因位点存在差异。这种易感单元或单元型可能存在于HLA复合体内或与其紧密连锁的基因组内，导致母体对胚胎抗原反应不足或产生不适当的免疫反应，最终造成T细胞抗原识别异常和免疫反应异常。
⑶胚胎滋养细胞HLA分子表达与RSA：滋养细胞有独特的HLA表达模式，即合体滋养细胞
上通下达和细胞滋养细胞表面都缺乏经典的HLAⅠ、HLAⅡ类分子的表达，但绒毛外滋养层有非经典的HLA-G分子表达，这种独特的HLA表达模式尤其是HLA-G的表达可能在维持正常妊娠和导致病理妊娠的机制中发挥重要作用。如果HLA-G表达异常或在接触HLA-G时释放细胞因子异常，则会对滋养层产生免疫攻击，导致流产、妊娠期高血压疾病等。
HLA-G在母胎界面中的作用可归纳为以下4点：
①HLA-G高度表达在与母体蜕膜接触的滋养层细胞上，使滋养层细胞能向子宫蜕膜内浸润，完成胎盘形成和重铸的过程；
②HLA-G可以直接或间接抑制自然杀伤细胞（NK细胞）细胞的杀伤作用，从而降调母体的免疫反应；
③HLA-G与Tc（细胞毒性T细胞）结合，抑制Tc的杀伤作用；
④调节蜕膜和外周单核细胞的细胞因子释放，使TNF(肿瘤坏死因子)-α和IFN（干扰素）-γ降低，IL（白细胞介素）-4升高，促使Th1/Th2细胞因子的平衡并向Th2偏移，有利于妊娠的进行。
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2.细胞免疫与同种免疫型复发性流产
⑴自然杀伤细胞与同种免疫型复发性流产：NK细胞又称大颗粒淋巴细胞(LGL)，是一种骨髓源性细胞。正常子宫内膜NK（uNK）细胞数量较少， uNK细胞数量在月经周期及妊娠前后的变化最为显著，在围着床期迅速增加，从增生晚期到分泌晚期NK细胞的比例由26.4%上升到83.2%，但在孕20周后uNK明显减少，至孕晚期完全消失，uNK细胞与胚胎着床有重要关系。uNK细胞可分为两种亚：①CD56＋CD16＋，具有免疫杀伤作用；②CD56＋CD16－，对胚胎有免疫防护作用。
NK细胞的作用：①促进胚胎粘附、植入及胎盘发育；②调控滋养细胞的入侵；③胎盘血管重建；④免疫识别和保护。
刘维尔定理⑵T淋巴细胞与同种免疫型复发性流产：正常增生期子宫内膜中T淋巴细胞占45%，分泌期及妊娠早期由于uNK细胞数量的增加T的数量相对减少，仅占5%～10%。RSA外周血T淋巴细胞亚中CD3＋T细胞的数量与正常非孕妇比较无差异，而CD8＋T细胞的比例显著上升，CD4＋T细胞无明显变化， CD4＋/ CD8＋比例显著上升。
CD4＋CD25＋调节性T细胞(CD4＋CD25＋Tr)和NKT是近年来发现的两种新的T细胞亚。正常妇女外周血存在一定数量的CD4＋CD25＋Tr细胞，发挥免疫抑制功能，在妊娠时诱导母胎免疫耐受，使妊娠获得成功。流产妇女外周血CD4＋CD25＋Tr细胞数量减少，其诱导母胎免疫耐受的作用减弱，从而使胚胎遭受免疫攻击而流产。
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⑶巨噬细胞与同种免疫型复发性流产：分泌期及妊娠早期受高水平激素的影响，子宫内膜巨噬细胞数量从增生期的10%～15%增加至20%～25%，同时分泌多种细胞因子，这些因子参与子宫局部细胞因子的网络形成，调节细胞的代谢、生长、分化，尤其是滋养细胞的功能，抑制免疫反应，松弛子宫平滑肌，从而影响胚胎的着床及其后的生长发育。巨噬细胞在母胎界面的免疫耐受形成中起枢轴作用。
3.Th1/Th2细胞因子平衡与同种免疫型复发性流产
T淋巴细胞简称T细胞，占外周血淋巴细胞总数的65～70%, 主要功能是介导细胞免疫应答和调节免疫。T细胞根据其分泌的细胞因子和功能不同，可进一步分为Th1和Th2细胞。
Th1型免疫反应通过免疫细胞分泌的细胞因子IL-1、IL-2、TNF等执行，表现为免疫杀伤；
而Th2型免疫反应通过IL-4、IL-6、IL-10等进行，表现为防护或免疫营养。正常情况下Th1/Th2型免疫反应维持在平衡状态，使胚泡乃至胎儿不被母体所排斥。Th1型因子对胚胎着床、滋养细胞生长、胚胎发育和胎儿生长是有害的；而Th2因子可促进胚胎的生长发育。当这一平衡偏向Th1时，则可能影响胚胎及胎儿的生长发育，严重时可导致免疫型流产。主动免疫可促使Th1/Th2平衡从Th1向Th2转化，使妊娠获得成功。
值得注意的是，适量的Th1型细胞因子亦是妊娠所必需的。尤其是其介导的细胞免疫应答在抵抗病原微生物的入侵中发挥作用。此外，某些Th1细胞因子也参与胚泡植入和胎盘形成。
4.滋养细胞抗原、封闭抗体与同种免疫型复发性流产
有效教学研究滋养细胞抗原是与母体直接接触的部分，除了独特的HLA表达模式外，其表面有大量的滋养层及淋巴细胞交叉反应抗原（TLX）表达。TLX分为TLXA1和TLXA2，前者诱导淋巴细胞毒反应，后者刺激母体产生封闭抗体BA（抗TLX抗原封闭抗体）。BA可通过母体反应性淋巴细胞结合，或直接与相应的抗原结合而阻断免疫反应。如果BA封闭了TLX，使其不被母体免疫系统识别，妊娠得以维持。当夫妇间具有相同的TLX时，则不能激发母体产生BA，
从而使滋养细胞TLX暴露，遭受母体免疫系统攻击而流产。
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