李露，徐臣年，王清艳，王红茹，刘晓茜
［摘要］目的评价枸橼酸抗凝(regional citrate anticoagulation,RCA)与低分子肝素(low molecular weight heparin,LMWH)抗凝对伴有高乳酸血症患者行连续性肾脏替代(continuous renal replacement therapy,CRRT)的安全性及有效性分析。方法回顾性收集2014年1月~2018年3月在西京医院接受RCA和LMWH抗凝行CRRT高乳酸血症患者90例，分为RCA 组和LMWH组，其中RCA组36例,LMWH组54例。以滤器寿命、岀血、枸椽酸盐蓄积及枸椽酸相关代谢并发症和过程中输血量作为主要观察指标，比较两组间差异。结果与LMWH组相比,RCA组的过滤器寿命显著延长［61.60(2~83)h vs.43.21 (4~72)h,P=0.002］,LMWH组的过滤器比RCA组更易岀现凝血(41.7%vs.20.4%,P=0.035)，在CRRT过程中，RCA组岀血并发症减少(5.6%vs.16.7%,P=0.15)但差异没有统计学意义。RCA组有2例(3.8%)岀现枸椽酸蓄积。结论在行CRRT的伴有高乳酸血症的危重患者中，RCA在滤器寿命方面优于LMWH，且不增加岀血、枸椽酸蓄积(citrate accumulation,CA)和相关代谢并发症的风险。本研究结果证明RCA在高乳酸血症患者也是一种安全有效的CRRT抗凝方法。 ［关键词］枸椽酸；低分子肝素；连续性肾脏替代；高乳酸血症；枸椽酸蓄积；滤器寿命
中图分类号R459.5/692.5文献标识码A
文章编号1004-0188(2021)05-0419-05doi:10.3969/j.issn.1004-0188.2021.05.013
大约8%~13%的危重患者需要肾替代疗法(renal replacement therapy,RRT冤来进行肾脏支持或纠正电解质紊乱和酸碱失衡［1］o CRRT具有更好的血流动力学耐受性，是危重患者最常用的RRT形式怙在CRRT过程中，有效的抗凝可以预防管路凝血并延长过滤器寿命，且不增加CRRT期间出血风险［3］o目前，枸椽酸钠抗凝(RCA)作为最具应用前景的抗凝方法之一被改善全球肾脏病预后组织(Kidney Disease:Improving Global Outcomes,KDIG)指南推荐为一线抗凝策略罠然而低灌注休克(常用高乳酸血症来定义)被认为是RCA的相对禁忌证，常被建议选择其他抗凝方式叫但临床中CRRT危重患者中有40%出现高乳酸血症问，故在高乳酸血症患者中使用枸椽酸存在较大争议。枸椽酸的代谢过程是一个需氧的过程，高乳酸血症患者往往伴有缺氧状态，使用RCA可能有较高水平的枸椽酸蓄积(citrate accumulation,CA)，故根据KDIGO指南冋，高乳酸血症CRRT期间应使用普通肝素(unfractionated heparin,UFH)或LMWH抗凝。然而，既往研究显示，即使存在组织灌注不足或低氧血症引发的休克, RCA-CRRT期间CA的发生率也相对较低［7-8］，这表明RCA在大多数高乳酸血症患者中可以很好地耐受。对于没有枸椽酸抗凝禁忌症的患者,RCA与UFH的优缺点已经被广泛研究［9-11］，然而关于枸椽酸和低分子量肝素在高乳酸血症患者中CRRT的比
基金项目：陕西省自然科学基础研究计划(S201921-JC-YB-1957)作者单位：710077西安，西安医学院第一附属医院肾脏内科(李露，王清艳，王红茹，刘晓茜)；空军军医大学西京医院肾脏内科(李露，
徐臣年)
通信作者：李露,E-mail：****************；徐臣年,E-mail：**********************较数据很少。本研究回顾性分析90例CRRT患者资料，探讨RCA与LMWH抗凝CRRT高乳酸症危重患者的安全性和有效性。
1资料与方法
1.1病例资料回顾性分析2014年4月~2018年3月，在西京医院接受CRRT，抗凝方案为RCA或LMWH的患者资料。纳入标准：(1)年龄逸 18岁；(2)血清乳酸水平＞2mmol/Lo排除标准：(1)数据不完整;(2)出血风险高；(3)在CRRT前接受性抗凝；(4)肝功能不全；(5)妊娠或哺乳期患者；
(6)B型高乳酸盐血症；(7)使用血管内痿行血液透析的尿毒症患者。纳入患者按抗凝方案分为RCA组和LMWH组。本研究为单中心回顾性研究，研究遵守赫尔辛基宣言，经西京医院伦理委员会批准，并得到患者或监护人知情同意。根据预先确定的纳入和排除标准进行筛选后，合并高乳酸血症患者接受CRRT的90例患者纳入研究，其中54例接受RCA,36例接受LMWH(图1)。
1.2 方案所有患者CRRT方案均使用Prismaflex系统(Gambro)或Dipact(Braun)机进行CRRT，分别配备Multiflow-100(0.9m2,AN69膜)和AV600(1.4m2,Fresenius)中空纤维过滤器，经颈或股静脉插
入13.5F/16F双腔导管建立血管通路。CRRT的剂量范围为25耀35ml/(kg-h)，根据患者的血流动力学状况和病因进行调整。RCA组以200ml/h 由动脉端泵入体外循环4%的枸椽酸钠溶液(成都青山利康药业有限公司，国药准字:20045612)，以10~30ml/h为单位调整枸椽酸泵速，在滤器后或患者外周静脉泵入钙，使滤后钙离子浓度达到0.25~
0.35mmol/L，并在体外循环的静脉末端分别注入
10%葡萄糖酸钙溶液，使循环中游离钙维持在生理范围内(1.1~1.2mmol/L)。LMWH组以LMWH(天津红日药业股份有限公司国药准字:H20000706，规格：0.4ml：4000IU)从血管通路动脉端注入，初始剂量为15~20IU/(kg.h)，追加剂量15~20IU/(kg.h)，动态监测凝血指标、血路管、跨膜压及滤器情况以调整剂量。
1.3观察指标收集以下数据：患者基线特征(即性别、年龄、入院诊断、既往疾病、病情严重程度、血管活物的使用、机械通气、CRRT适应证和凝血参数)、滤器寿命、出血事件、血液制品输注，与枸椽酸相关的并发症(即CA、代谢性酸中毒/碱中毒和低钙血症)、血清钙和凝血参数的变化以及医院/ICU病死率)。疾病严重程度采用以下严重程度评分进行评估[12-13]：急性生理和慢性健康评分域(Acute Physiology and Chronic Health Evaluation域,APACHE域)、序贯器官衰竭评估(Sequential Organ Failure Assessment, SOFA)和格拉斯哥昏迷评分(Glasgow Coma Scale, GCS)；滤器寿命定义
为CRRT过程中第1个滤器开始使用和停止之间的时间，滤器凝血则被定义为管路中可见的滤器血栓或跨膜压力(TMP)> 300mmHg14。实验室监测指标为血红蛋白(hemoglobin, HGB)、总钙/离子钙比值、血小板(platelet,PLT)计数、活化部分凝血活酶时间(activated partial thromboplastin time,APTT)和国际标准化比值(international normalized ratio,INR)。
如果满足以下标准，认为发生CA：(1)体外泵入充足的钙但全身游离钙降低(<1.1mmol/L)；(2)总钙/离子钙比值>2.5；(3)相关代谢性酸中毒(pH< 7.2和/或BE<-5mmol/L)；(4)逐渐增大的阴离子间隙(>11mmol/L)问。
安全性评估的终点包括出血、输血需求和发生枸椽酸相关并发症。主要指标为滤器寿命，次要指标是医院/ICU病死率。
1.4统计学方法应用SPSS21.0软件(SPSS公司，美国)分析。变量资料采用Kolmogorov-Smirnov检验。计量资料以(正态分布)或中位数(四分位间距)(非正态分布)表示，并分别采用Student t检验和仍7coxon检验进行比较。对于分类变量，计数资料以例和百分率表示，采用字2检验或羽s/ier精确检验进行比较。用Kap血-Meier生存曲线和Dg-ranA■检验对不同时间点(12~72h)的滤器寿命进行图形分析,P<0.05为差异有统计学意义。2结果
2.1两组患者基线比较纳入患者的基本资料见表1。在年龄、性别、平均动脉压(mean arterial pressure,
MAP)、疾病严重程度、合并症、CRRT适应证、血清乳酸、血红蛋白(hemoglobin,HGB)和基线生化检测指标比较，组间无显著差异(P>0.05),LMWH 组接受机械通气患者数(MV)(77.8%vs.51.9%，氏0.015)及APTT(38.9±11.73vs32.41±9.43,P=0.022)高于RCA组,CRRT适应证之高钠血症患者(5.6%vs29.6%^=0.006)和开始前血小板(179.42士90.25vs121.18±6
3.79,f=0.003)低于RCA组。
2.2两组滤器寿命与滤器结局比较与LMWH 组相比,RCA组的滤器寿命显著延长[61.60(2~83)h vs.4
3.21(4~72)h,P=0.002](表2)°0~72h的两种抗凝方案滤器寿命的Kaphj-Meier曲线见图1，与LMWH组相比，RCA组滤过存活率显著提高(P= 0.002)(图1)o在CRRT期间，LMWH组较RCA 组出现滤器衰竭频率较高(41.7%vs.20.4%,P= 0.035，表2)，在单因素分析中，低分子(P=0.010, HR=2.902)及乳酸与滤器衰竭的风险显著增加相关；在多因素分析中，只有低分子渊P=0.039,HR= 2.549)与乳酸仍然与滤器衰竭的风险呈显著相关。对临床重要指标乳酸、SOFA、INR、7d内手术和APTT的5个因素匹配调整后，无抗凝仍然导致滤器衰竭的风险增加(HR=
4.147,95%Cn.428~12.05, P=0.009)(表3)o
2.3两组不良事件比较LMWH组和RCA组在新出血事件和血液制品输注方面没有显著差异(表2)。两组
总钙/离子钙比值有显著性差异(1.76士0.34 vs.2.08士0.53,P=0.004)。LMWH组发生HIT肝素诱导血小板减少症(heparin induced thrombocytopenia, HIT)3例，给予更换抗凝后好转,RCA组的2例患者(
3.6%)发生CAo与LMWH组相比,RCA组的平均totCa/ionCa比值较枸椽酸增高(1.76士0.34 vs.2.08±0.53,P=0.004)°LMWH组与RCA组组间代谢性酸中毒(2.8%vs.5.6%,P=0.644)和碱中毒(2.8%vs.
3.7%,P=1.00)的发生率无显著差异，LMWH组患者的住院病死率RCA组患者无明显差异(66.7%vs.
44.4%,P=0.054)(表2)o
3讨论
以往许多随机对照研究(randomized controlled trial,RCT)已经证实，在CRRT过程中，无RCA 禁忌证的患者在过滤器寿命和出血风险方面优于
表1纳入患者的基线资料
项目低分子组(n=36)枸橼酸组(n=54)P
性别n(%)]25(69.4)36(66.7)0.822
白世峰年龄(岁)59.12±21.2454.16±18.980.319
平均动脉压(mmHg)119.50±42.40109.60±38.000.319
机械通气n(%)]28(77.8)28(51.9)0.015
血管活臂物[n(%)]22(66.1)26(48.1)0.283 APACHED评分18.60±7.3118.62±5.210.998 SOFA评分9.92±3.359.16±40.421
基础疾病
高血压[n(%)]10(27.8)14(25.9) 1.000
糖尿病[n(%)]3(8.3)8(14.8)0.515
冠心病[n(%)]3(8.3)6(11.1)0.736
心衰[n(%)]3(8.3)6(11.1)0.736 CKD[n(%)]4(11.1)2(3.7)0.213 CRRT适应症
AKI[n(%)]19(52.8)35(64.8)0.279
容量负荷[n(%)]10(27.8)17(31.5)0.816
高钠血症[n(%)]2(5.6)16(29.6)0.006
高钾血症[n(%)]3(8.3)9(16.7)0.349
中毒[n(%)]5(13.9)2(3.7)0.111
其他[n(%)]1(2.8)1(1.9) 1.000
血小板(10九)121.28±63.79179.42±90.250.003 INR 1.18±0.18 1.15±0.750.501 APTI(s)38.90±11.7332.41±9.430.022
乳酸(mmol/L)7.66±5.84 5.59±3.680.118
血素(g/L)105.00±23.93117.6±28.360.064
K(mmol/L) 4.22±0.86 4.36±1.040.567
Na(mmol/L)146.91±23.04144.49±12.810.572
Ca(mmol/L) 1.10±0.19 1.08±0.590.848
肌酐(|jimol/L)194.12±94.98206.53±121.230.660注AKI：急性肾损伤；APTT：部分活化凝血酶原时间；APACHE：急性生理和慢性健康评价指标；CKD：慢性肾脏病；INR：国际标准化比值；PLT：血小板；SOFA：序贯器官衰竭评估指标
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表2纳入患者的滤器结局与不良事件
项目低分子组(n=36)枸橼酸组(n=54)P
滤器使用数目4974
滤器寿命(h)中位数(四分位数)43.21(4〜72)61.60(2〜83)0.002滤器凝血n(%)］15(41.7)11(20.4)0.035出血事件［n(%)］6(16.7)3(5.6)0.150输血制品事件
输红细胞患荀n(%)］6(16.7)6(11.1)0.535输新鲜冰冻血浆［n(%)］12(33.3)13(24.1)0.472输血小板［n(%)］2(5.6)2(5.56) 1.000总钙/离子钙 1.76±0.34 2.08±0.530.004枸橼酸蓄积［n(%)］02(3.6)
血小板减少症30
代谢性碱中毒［n(%)］1(2.8)2(3.7) 1.000代谢性酸中毒［n(%)］1(2.8)3(5.6)0.644住院患者死亡率［n(%)］24(66.7)24(45.3)0.054
表3CM单因素及多因素回归分析纳入患者滤器衰竭的危险因素
项目
单因素Cox回归多因素Cox回归校正临床参数后多因素Cx回归HR95%CI P HR95%CI P HR95%CI P
抗凝方式(低分子vs.
枸橼酸组)
2.902 1.284〜6.5580.010 2.549 1.047〜6.2040.039 4.147 1.428〜12.050.009
血管通路(股静脉vs.颈内静脉)
APTT(s)0.6840.306-1.5260.353—--0.5820.191〜1.7760.342 0.9990.961〜1.0390.975—--0.9900.942〜1.0400.677
INR(s) 1.3000.116〜14.540.831—-- 2.5120.110〜57.140.563
PLT(109/L) 1.0010.997-1.0060.532—-- 1.0040.997〜1.0110.268
血素(g/L)0.9990.986〜1.0120.884—-- 1.0020.985〜1.0190.855
乳酸(mmol/L) 1.093 1.010〜1.1840.028 1.0740.994〜1.1620.072 1.0700.977〜1.1720.144 SOFA评分 1.0520.958〜1.1570.298--- 1.0230.911〜1.1500.698注APTT：部分活化凝血酶原时间;INR：国际标准化比值;PLT：血小板;INR：国际标准化比值SOFA：序贯器官衰竭评估指标
UFH""。然而，关于RCA和LMWH之间比较的数据少且结果相互矛盾［6-10］：Van der Voort等［18］在一项前瞻性观察队列研究中报告，基于那屈肝素(nadroparin)的CVVH比基于RCA的CVVH具有更长的过滤器寿命,RCA组的出血发生率显著降低，红细胞输注量则在两组之间没有差异；在一项非盲单中心RCT研究中，Oudemans van Straaten等［19］在CVVH期间未发现那屈肝素组和RCA组的过滤器寿命存在差异，两组输血需求无显著差异，这与上述2006年的研究结果一致［18］；Uljas等㈣最近研究表明，与达特肝素抗凝相比,RCA显著延长了CRRT 管路的寿命。关于过滤器寿命的研究间
异质性结果很可能与抗凝剂和CRRT方案的不同剂量有关, Van der Voort等研究LMWH的剂量为475IU/h［18］，远高于本研究的500~1500U/4h；此外，滤器寿命的延长可能用前后稀释模式来解释［20］o
关于CA与代谢相关并发症，根据RCA-CRRT 开始时的血清乳酸水平对患者进行分层冲度(2.2~ 4mmol/L)和严重(逸4mmol/L)高乳酸血症组的CA 发生率分别为2.69%和6.33%［7］；最近研究报道，在RCA-CVVH期间，血清乳酸峰值＞4mmol/L、＞6mmol/L 和＞7mmol/L的患者的枸椽酸不耐受率分别为38%、44%和55%叫在本研究中,CA发病率低很可能是由于低枸椽酸负荷(27.2mmol/h)和体外循环回路通畅，此外，笔者采用了比Tan等冈的研究更严格的CA诊断标准。Morgera等㈣报告超过50%的患者在RCA-CRRT期间发生代谢性碱中毒，本研究由于碳酸氢钠液(B液)分开输注，并且可随时调节，代谢性碱中毒的发生率明显低。
Van der Voort等㈣在一项小型观察研究中发现，与那屈肝素组相比，在CRRT期间,RCA组的每日钙平衡为负值。然而，在本研究最初的队列中,RCA 组的totCa/ionCa比值从CRRT开始到结束的时间趋势是负的。本研究稳定的totCa/ionCa比值可能表
明，在研究期间，可导致totCa/ionCa比值升高的低钙血症是罕见的。
综上所述，在需要CRRT的伴有高乳酸血症危重患者中,RCA在滤过寿命方面优于LMWH且不会显著增
加CA和枸椽酸相关代谢并发症的风险，过程中血清钙和凝血参数稳定。不过，本研究也有一定的局限性，为单中心研究，考虑到回顾性和单中心性，可能存在混杂因素和选择偏差，需要多中心随机对照试验进一步证实。
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(收稿日期：2021-05-11)
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