2019-10-25
2，3-⼆氯吡啶是⼀种⾮常重要的化⼯中间体，⼴泛地应⽤于农药与医药等领域，是合成新型杀⾍剂氯⾍苯甲酰胺的重要物质。该杀⾍剂具有⾼效、低毒的性质，⽽且对鳞翅⽬害⾍有特效。由于2，3-⼆氯吡啶的合成⼯艺处于开发阶段，尚未成熟，国内⼤规模的⽣产极少，从⽽使2，3-⼆氯吡啶价格较⾼，进⼀步增加了氯⾍苯甲酰胺的⽣产成本。所以2，3-⼆氯吡啶⼯艺的开发和优化对促进氯⾍苯甲酰胺的⼴泛市场化具有重要意义。
⽂献报道的合成2，3-⼆氯吡啶的主要⽅法有：2，3，6-三氯吡啶还原法、2-氯吡啶合成法、3-氯吡啶合成法、2-氯-3-硝基吡啶合成法、烟酰胺合成法。2，3，6-三氯吡啶还原法原料不易得，催化还原对反应设备和操作条件均有较⾼的要求；2-氯吡啶合成法⽬标产物分离困难，收率不理想，不具有⼯业⽣产价值；3-氯吡啶合成法所⽤原料与试剂价格昂贵，收率不⾼，不适宜⼯业化；2-氯-3-硝基吡啶合成法⽤苯基氯化磷为氯化试剂，价格昂贵且不易制备；烟酰胺合成法原料价格低廉，反应条件温和，收率较⾼，后处理简单，适宜⼯业化开发。 本⽂以烟酰胺为原料，经过霍夫曼重排反应、浓盐酸/双氧⽔氯化反应、重氮化反应和Sandmeyer反应制得⽬标产物。合成路线如下所⽰。
1 实验部分
1.1 主要仪器与试剂
YRT-3型熔点仪（天津⼤学精密仪器⼚）；SPD-10A型⾼效液相⾊谱仪（⽇本岛津公司）；AV-400 MHz核磁共振仪、Vector 22型傅⾥叶变换红外光谱仪（德国Bruker公司）；标准磨⼝玻璃仪器（天津市天科玻璃仪器制造有限公司）；电动搅拌器（天津市威华实验仪器⼚）。
基于单片机的信号发生器薄层⾊谱（硅胶板，青岛海洋化⼯⼚分⼚）；烟酰胺（⼯业纯，郑州鸿祥化⼯有限公司）；其他试剂均为市售分析纯。
1.2 实验⽅法
1.2.1 3-氨基吡啶（1）的合成
在⼀个带有机械搅拌、冷凝管、温度计和恒压滴液漏⽃的250mL四⼝烧瓶中，加⼊50g（0.125mol）NaOH溶液（10%），冰⽔浴降温⾄10℃以下，将6.1g（0.05mol）烟酰胺伴随着搅拌缓慢加⼊到NaOH溶液中，得到⽩⾊悬浊液，然后向⽩⾊悬浊液中缓慢滴加37.4g（0.058 mol）NaClO溶液（11.6%），滴加过程中控制温度不超过10℃，滴加过程中，反应液变为澄清淡黄绿⾊。滴加完毕后，缓慢升温⾄85-90℃，保温反应，薄层⾊谱检测反应进程，反应完毕后，冷却⾄室温，然后在冰
浴条件下，将固体氢氧化钠加⼊到溶液中，⾄出现⽩⾊浑浊，⽤⼆氯甲烷萃取（10mL×10），将有机相进⾏旋蒸，得4.54 g淡黄⾊固体，m.p.60.2-61.6℃（⽂献值：60-61℃），收率96.7%。
1.2.2 2-氯-3-氨基吡啶（2）的合成
在100mL四⼝烧瓶中，加⼊53.7g31.8%⼯业盐酸，将4.0g（0.043mol）化合物1缓慢加⼊⾄反应瓶中，机械搅拌使其充分溶解，溶液变为淡黄⾊。冰⽔浴降温⾄20℃以下，再将5.8g30%过氧化氢缓慢滴加⾄上述溶液中，滴加过程中控制温度在15～20℃反应，滴加完毕后，保温反应⼀段时间，液相⾊谱监测反应进程，反应结束后，向反应液中加⼊⽆⽔Na2SO3粉末，中和未反应的双氧⽔，直⾄反应液不能使淀粉碘化钾试纸变蓝为⽌，再加固体碱调节反应液⾄pH3，加⼊甲苯萃取
（10mL×2），萃取⽣成的副产物2，6-⼆氯-3-氨基吡啶，之后再加固体碱调节反应液⾄中性，析出棕⾊固体，过滤，⽤V（甲苯）：V（⽯油醚）=9∶1重结晶，得4.7g⽩⾊⽚状固体，m.p.74.8～76.5℃（⽂献值：75-78℃），收率86.1%。
1.2.3 2，3-⼆氯吡啶（3）的合成
将12.8g（0.1mol）化合物2和40.2g（0.35mol）⼯业盐酸（31.8%）置于250mL反应瓶中，机械搅拌使化合物2充分溶解于盐酸中，冰⽔浴降温0～5℃，然后将6.9g（0.1mol）NaNO2溶于20g⽔中形成
溶液，缓慢滴加⾄上述反应瓶中，控制温度在0～5℃，滴加完毕后，保温反应1 h，留作备⽤液。然后，在另⼀个250mL反应瓶中加⼊50g⼯业盐酸和2g（0.02mol）CuCl，伴随搅拌并且冰⽔浴降温⾄10～15℃，最后将上述备⽤液缓慢滴加⾄此反应瓶中，薄层⾊谱跟踪反应，反应完毕后，⽤⼆氯甲烷萃取（40mLx5），得13.1g⽩⾊晶体，m.p.63.8-65.6℃（⽂献值：64-67℃），收率88.5%。
1HNMR（CDCl3，400MHz），δ：7.226（m，1H，Py-H）；7.782（m，1H，Py-H）；8.316（m，1H，Py-H）。与标准核磁谱图相符，确定为⽬标化合物。
2结果与讨论
2.1.1 次氯酸钠⽤量对反应收率的影响
霍夫曼酰胺降解反应中氧化剂次氯酸钠的⽤量对反应收率有显著的影响，需要精确的⽤量，所以市售的次氯酸钠溶液需要⽤碘
量法标定其中的有效氯浓度之后再使⽤。其⽤量对反应收率的影响如表1所⽰。空间光调制器
由表1可知，当烟酰胺与次氯酸钠的物质的量⽐为1∶1.2时，反应收率最⼤，所以确定其为最佳次氯酸
钠的⽤量；当次氯酸钠⽤量过少时，原料反应不完全，造成收率过低；当次氯酸钠⽤量过多时，由于其氧化性较强，多余的次氯酸钠引发了副反应，使产物颜⾊变成深红，后处理困难。
2.1.2 反应温度对收率的影响
霍夫曼酰胺降解反应中，不同的酰胺结构在其降解过程中的反应温度也有所差异，所以本实验考察了反应温度对收率的影响，实验结果见表2。
由表2可以看出，随着温度的升⾼，反应收率不断增加，温度在85-90℃范围时，收率最⼤，这是由于温度低时反应速率低，反应时间过长，烟酰胺反应不完全。温度过⾼时，副产物增多，产物颜⾊变深，所以确定了最佳反应温度为85-90℃。
2.1.3 氢氧化钠溶液浓度对反应收率的影响
霍夫曼降解反应中碱的浓度对收率有⼀定的影响，实验结果见图1。
由图1可知，碱的浓度过低或过⾼对收率有着明显的影响；当碱的浓度过低时，会加剧烟酰胺的⽔解，⽽且废⽔过多，造成后处理困难；碱的浓度过⾼时，产物颜⾊变深，反应过程中会出现突然升温的现象，存在安全隐患，所以确定此反应碱的最佳浓度为10%。
2.2 化合物2合成的影响因素
多肿瘤蛋白芯片
2.2.1 过氧化氢⽤量对反应收率的影响
3-氨基吡啶的氯化反应所⽤的氯化试剂为过氧化氢/浓盐酸，⾸先过氧化氢在酸性条件下，吡啶被氧化成了吡啶氮氧化物，增强了吡啶2号位的氯化选择性，同时过氧化氢和盐酸⽣成氯⽓溶于反应液中，进⾏氯化反应。所以过氧化氢⽤量对反应收率有直接关系，实验结果见表3。
由表3可知，化合物1与过氧化氢的物质的量⽐为1∶1.2时，反应收率最佳；过氧化氢⽤量少时，反应不完全；⽤量过多时副产物增多，都造成收率不⾼。
2.2.2 盐酸⽤量对反应收率的影响
盐酸⽤量对反应收率也有⼀定的影响，实验结果如表4所⽰。
酸性⼤⼩对此氯化反应的选择性有较⼤的影响，酸性越强，副产物产⽣的⼏率越⼩，反应收率越⾼。由表4可知，随着盐酸⽤量的增加，反应收率不断提⾼；当化合物1与盐酸的物质的量⽐为1∶11时，反应收率达到最⼤值，⼏乎不变化，所以确定了化合物1与盐酸的最佳配⽐。
2.2.3 反应温度对反应收率的影响
温度对氯化反应有很⼤的影响，既有低温氯化也有⾼温氯化，⾼温氯化很容易造成多氯代物的⽣成，所以本实验采⽤低温氯化，考查了不同温度范围对收率的影响，实验结果如表5所⽰。
由表5可知，当反应温度在16～20℃范围时，产物收率最⾼，反应时间最短，多氯代物产⽣的⽐较少。
2.3 标题化合物合成的影响因素
2.3.1 盐酸⽤量对反应收率的影响
重氮化反应要在低温、酸性环境下进⾏，酸的⽤量对反应收率有显著的影响，实验结果见表6所⽰。
由上表可知，随着盐酸⽤量的不断增加，产物的收率也随之不断增加；当2-氯-3-氨基吡啶与盐酸的物质的量⽐为1∶4.0时，收率保持不变，所以确定了盐酸的加⼊量。
2.3.2 催化剂CuCl的⽤量对反应收率的影响
不同物质进⾏Sandmeyer反应所⽤催化剂的量存在很⼤差异，所以CuCl⽤量对反应收率影响很⼤，实验结果如表7所⽰。
由表7可知，随着催化剂量的增加，反应的收率不断增加；当化合物2与催化剂的物质的量⽐达到1∶0.2后，再继续增加催化剂量，反应收率的增加速率逐渐减缓。从节省成本的⾓度考虑，我们确定催化剂氯化亚铜的量为化合物2⽤量的0.2倍。
3 结论
以烟酰胺为原料、碱液为反应介质、次氯酸钠氧化得到3-氨基吡啶，投料⽐为n（烟酰胺）：n（次氯酸钠）：n（氢氧化
钠）=1∶1.2∶2.5，反应温度85～90℃，收率达96.7%；3-氨基吡啶经过过氧化氢/浓盐酸氯化，在15～20℃温度内反应，配料
⽐为n（3-氨基吡啶）：n（过氧化氢）：n（盐酸）=1∶1.2∶11，收率达86.1%；最后2-氯-3-氨基吡啶经过低温重氮化和Sandmeyer反应，投料⽐为n（2-氯-3-氨基吡啶）：n（亚硝酸钠）：n（盐酸）=1∶1∶4，收率达88.5%。综上所述，以烟酰胺计算，合成2，3-⼆氯吡啶的总收率达73.7%。本合成⼯艺简单、价格低廉、反应条件温和、后处理简单、产率较⾼，有很好的市场应⽤前景。
（摘⾃《化学试剂》）
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