肿瘤是严重威胁⼈类健康的疾病。代谢重编程是肿瘤的特征之⼀，也是肿瘤的重要潜在靶
点。早期肿瘤代谢研究聚焦于肿瘤细胞⾃⾝的代谢调控，近年越来越多的研究发现肿瘤微环境
和⼤环境对肿瘤细胞和肿瘤代谢具有重要影响，这些发现对于理解肿瘤⾏为，寻更精准更有
效的⽅法具有重要意义。
2021年1⽉4⽇，哈佛⼤学医学院的Marcia C. Haigis教授等⼈在Nature Metabolism上发表了题
为 Metabolites and the tumour microenvironment: from cellular mechanisms to systemic
metabolism 肿瘤代谢综述⽂章。Haigis教授是国际知名代谢专家，在肿瘤代谢领域做出了很多
标志性⼯作，例如乳腺癌细胞循环使⽤肿瘤微环境中的氨制造⽣物物质促进⾃⾝⽣长，肥胖使
免疫功能受损从⽽加速肿瘤的⽣长等，揭⽰了环境影响肿瘤的多种重要机制。Nature
Metabolism这篇综述⽂章阐述了⽬前领域内对肿瘤细胞与微环境之间通过代谢物相互影响、相
互适应的理解，并从肿瘤细胞⾃⾝代谢、细胞间互作、肿瘤位置和异质性、全⾝代谢稳态这四中华器官移植杂志
个层⾯探讨了肿瘤微环境的调控机制，指出深刻理解肿瘤细胞与特定代谢（微）环境间的关系
对于发现新的⽅法、改善效果具有重要意义。本⽂简单介绍⽂章要点。（原⽂请点击
⽂末“阅读原⽂”）
肿瘤细胞⾃⾝代谢
肿瘤细胞具有因应环境调整⾃⾝代谢从⽽满⾜增殖等需要的能⼒。尽管代谢重构是肿瘤的重要
特征，不同肿瘤之间代谢模式却经常是不同的，重要原因之⼀是肿瘤细胞所处微环境的不同。
1.肿瘤利⽤并塑造微环境中的代谢物
肿瘤细胞具有调整⾃⾝代谢来利⽤的微环境中的代谢物满⾜⾃⾝⽣长需求的能⼒。例如肿瘤细
胞中强化的有氧糖酵解（Warburg效应），肿瘤细胞通过有氧糖酵解⼤量消耗葡萄糖排出乳酸，
中间产物作为其他代谢反应的原料⽤来合成⽣物物质、维持电势和氧化还原平衡，终产物乳酸
可以促进NAD+再⽣进⽽维持糖酵解。除了葡萄糖和乳酸，肿瘤细胞还能利⽤脂肪酸、氨基酸和
蛋⽩质等。研究最清楚的是⾕氨酰胺分解代谢（⾕氨酰胺在⾕氨酰胺酶GLS催化下分解成⾕氨
酸和氨基）。⾕氨酸既能⽤来合成细胞增殖所需的天冬氨酸，⼜能回补TCA循环；代谢副产品
人脸定位氨在肿瘤代谢中重要功能最近得到了很多关注，氨被⽤来合成氨基酸，维持细胞内嘧啶库，合
成DNA。
2.肿瘤的代谢适应
肿瘤细胞的⽣存和⾼速增殖⾼度依赖于代谢物，肿瘤细胞会根据环境中的营养组分来调节代谢
⽅式。因此，不同培养条件下肿瘤细胞代谢状态不⼀致，体外培养和体内⽣长两种状态下肿瘤
细胞的代谢状态不⼀致。这对研究和有⼀定的影响。低糖条件时，⽆论体内还是体外，⼆
甲双胍通过抑制氧化磷酸化降低ATP⽔平促进肿瘤细胞的死亡；⾼糖条件时，这种现象则不会
出现。在RAS相关的⾮⼩细胞肺癌中，体外培养时，⾕氨酰胺浓度⾼，细胞通过⾕氨酰胺降解
维持氧化磷酸化，在体内，细胞则通过葡萄糖依赖的丙酮酸脱氢酶和丙酮酸羧化酶来维持氧化
磷酸化。这也是很多⾕氨酰胺代谢抑制剂在体外可以抑制细胞⽣长⽽体内⽆效的原因。反向转
运体xCT/SLC7A11介导半胱氨酸和⾕氨酰胺的的跨膜运输，半胱氨酸的转⼊伴随着⾕氨酸的分
泌和⾕氨酰胺的降解。在体内，半胱氨酸⽔平低，肿瘤细胞不依赖⾕氨酰胺。
改良培养条件有助于新的科学发现。⾎浆样培养基帮助科学家们发现了体内其他的碳源和氮
源。⾼尿酸培养基抑制了细胞的UMP合成和嘧啶合成，使肿瘤细胞对5-氟尿嘧啶化疗更敏感。
标准培养情况下，超⽣理浓度的丙酮酸和精氨酸能稳定HIF-1α诱导的转录活性，反转精氨琥珀
酸裂解酶催化的尿素循环。在⽣理浓度培养下，则⽆该现象。
细胞培养系统也会影响细胞代谢。3D培养发现脯氨酸和丙酮酸影响乳腺癌的转移定植⽽不是原
位细胞⽣长。和⾮⽣理条件相⽐，⽣理条件下培养的乳腺癌球状物更好的重现了乳腺癌的代谢
特征。美与丑的剧本
总之，细胞代谢表型可以由微环境塑造，创造更接近⽣理环境的培养条件有利于研究体内细胞
代谢和细胞对微环境的适应。
微环境中细胞间的代谢交互
1.T细胞和肿瘤细胞
总体⽽⾔，T细胞表⾯受体TCR和抗原结合后须通过细胞内代谢重编程来激活T细胞，T细胞和肿瘤细胞会竞争性地从微环境中摄取葡萄糖和氨基酸等营养物质。这为我们开发既能最⼤化抗肿瘤免疫效果⼜能抑制肿瘤⽣长的⽅法提供了新思路。
⾼速增殖、激活的T细胞重度依赖葡萄糖代谢。葡萄糖代谢相关的代谢酶和代谢物有助于T细胞活化。LDHA可以通过维持⼄酰辅酶A的⽔平调节组蛋⽩⼄酰化和Ifng基因的转录。在代谢物⽅⾯，低糖通过降低mTOR通路活性抑制CD8 T细胞中IFNγ的转录，磷酸烯醇丙酮酸通过激活转录因⼦NEAT来促进CD4 T细胞活性，乳酸的累积会抑制效应T细胞的增殖和细胞因⼦的产⽣从⽽损伤其抗肿瘤功能。在低糖的肿瘤免疫微环境中，CD8 T细胞通过上调脂肪酸代谢来维持⾃⾝功能。脂肪酸分解代谢的激活剂能促进免疫效果。
氨基酸代谢可以使T细胞功能活化、细胞分化。⾕氨酰胺代谢通过调控α-KG的⽔平影响CD4 T 细胞的
分化⽅向。GLS功能缺失时，T细胞的激活和TH17的分化受限，TH1和CD8 T效应细胞功能被增强。⿊⾊素瘤中，精氨酸能诱导氧化磷酸化、促进T细胞的存活和产⽣强抗肿瘤活性的中央记忆样T细胞。⽩⾎病中，抗原激活的T细胞上调SLC7A5转运体摄取能激活mTOR的亮氨酸和甲硫氨酸。⿊⾊素瘤、胰腺导管腺癌和卵巢癌中，吲哚胺-2，3-双加氧酶IDO⾼表达，促进微环境中的⾊氨酸分解成⽝尿氨酸，⾊氨酸的分解和⽝尿氨酸的累积能抑制T细胞激活、促进Treg表型。
在代谢竞争中，肿瘤细胞似乎处于上风，靶向促进免疫细胞的氨基酸降解似乎能提升免疫细胞的活性。在MC38细胞中，⾕氨酰胺的拮抗剂6-重氮-5-氧代-L-正亮氨酸能抑制肿瘤细胞的糖酵解和氧化代谢，促进T效应细胞从⾕氨酰胺驱动的氧化代谢转换到葡萄糖驱动的氧化代谢，促进了效应T细胞的功能。肿瘤的代谢微环境为抗肿瘤免疫提供了另⼀个思路。其可⾏性有赖于不同类型的肿瘤以及克服TCR信号响应迟缓引起的细胞耗竭。
2.巨噬细胞和肿瘤细胞
肿瘤相关的巨噬细胞（TAM）有抗肿瘤的M1型和促进肿瘤的M2型。细胞代谢影响TAM的极化和抗肿瘤/促肿瘤的分化⽅向。乳酸能稳定HIF-1α介导的VEGF表达、激活GPR132，使TAM促向M2型分化，促进乳腺癌转移。在细菌激活的M1型TAM中，乳酸能促进组蛋⽩的乳酸化修饰。在肿瘤细胞和TAM的交互中，组蛋⽩乳酸化修饰的功能还需要进⼀步的研究。TAM中⾕氨酰胺代谢通过产⽣α-KG促进脂肪
酸氧化和M2型基因的表观激活来促进肿瘤。抑制⾕氨酰胺合成酶GS能使M2向M1转换，抑制肿瘤转移。THP-1细胞IDO的⾼表达促进⾃⾝M2型的分化。胰腺导管腺癌中，TAM分泌脱氧胞苷等嘧啶物质抑制吉西他滨的化疗效果，靶向TAM能增强疗效。
3.基质细胞和肿瘤细胞
和肿瘤相关的不同类型的基质细胞统称为肿瘤相关成纤维细胞（CAFs）。CAFs是肿瘤微环境中丰度最⾼的细胞，对于肿瘤细胞的胞外基质的重构、迁移、侵袭和免疫监管逃逸有很⼤贡献。
CAFs和肿瘤细胞的代谢交互被称为反向Warburg效应，两者互惠互利。⼀⽅⾯，CAFs分泌的代谢物常常被周围的肿瘤细胞作为代谢原料。CAFs通过有氧糖酵解分泌的乳酸常被肿瘤细胞作为能源物质。CAFs上调⾕氨酰胺合成代谢，将⾕氨酰胺分泌到肿瘤微环境，癌细胞利⽤其维持核苷酸⽣成和氧化磷酸化。抑制CAFs中的GS和肿瘤中GLS的都能减缓⼩⿏卵巢癌的肿瘤⽣长和转移。在胰腺导管腺癌中，胰腺星状细胞通过⾃噬产⽣分泌丙氨酸，葡萄糖缺乏时，胰腺导管腺癌细胞⽤丙氨酸替代丙酮酸作为氧化磷酸化的原料。胰腺星状细胞还能分泌溶⾎磷脂胆碱，胰腺导管腺癌细胞⽤其⽣产磷脂酰胆碱，进⽽⽤来构建细胞膜和溶⾎磷脂酸，促进⾃⾝⽣长和迁移。CAFs分泌的天冬氨酸能被肿瘤细胞⽤来合成核苷酸和⽣物物质。另⼀⽅⾯，肿瘤细胞分泌的代谢物能促进CAFs的⽣长。肿瘤细胞分泌的⾕氨酸能⽤来维持CAFs的氧化还原平衡和ECM重构。卵巢癌和⼦宫内膜癌中，脂肪基质细胞分泌的精
氨酸能被肿瘤细胞转化成⽠氨酸和⼀氧化氮，⽠氨酸可以促进脂肪细胞发⽣，⼀氧化氮既能降低肿瘤细胞的氧化压⼒⼜能促进其糖酵解。
CAFs还可以通过更直接的⽅式影响肿瘤代谢。在胰腺癌和前列腺癌中，CAFs来源的外泌体直接为肿瘤细胞提供氨基酸、脂质和TCA中间产物，维持中⼼碳代谢。CAFs还能⽣产胶原⼀类的⼤分⼦，在营养匮乏时，胰腺导管腺癌细胞能降解微环境中的胶原，使⽤其中的脯氨酸来维持⾃⾝TCA循环和⽣长。
CAFs和肿瘤细胞的代谢交互是双向的，CAFs和免疫细胞的代谢还交互有待研究。卵巢癌
中，CAFs⽣产的半胱氨酸被肿瘤细胞⽤来⽣产GSH，为肿瘤细胞提供铂基化疗药物的抗药性。
CD8 T细胞分泌的IFNγ通过JAK/STAT1信号通路抑制xCT半胱氨酸/⾕氨酸反向转运体解除抗药性。灰空间
解剖学位置影响肿瘤微环境
1.器官特异的代谢组成分
不同的器官有不同的转录谱、蛋⽩谱和代谢谱，这也影响了肿瘤细胞代谢。可以通过⽐较原发灶和转移灶来，揭⽰组织和局部微环境对肿瘤代谢和⾏为的影响。原发性乳腺癌依赖于⾕氨酰胺回补TCA循
环，⽽肺转移灶的微环境中丙酮酸丰度⾼，癌细胞转⽽提升丙酮酸羧化酶的活性，利⽤丙酮酸互补TCA循环。脑转移灶中的癌细胞则主要⽤⼄酸来回补TCA循环。在结直肠癌中，肝转移灶的脑型肌酸激酶CKB⾼表达，CKB分泌到微环境中产⽣磷酸肌酸，磷酸肌酸经SLC6A8摄取后⽤于产⽣ATP；糖异⽣通路的磷酸烯醇丙酮酸羧激酶PEPCK1和丙酮酸酸激酶PKLR肝转移后⾼表达，PEPCK1能促进核苷酸合成，PKLR能维持GSH合成。靶向糖异⽣通路能抑制结直肠癌转移。
2.肿瘤位置和代谢异质性
肿瘤细胞要适应同⼀个器官不同位点的局部的微环境。单细胞测序发现在⼈⿊⾊素瘤和头颈癌的所有类型的细胞中糖酵解和线粒体代谢⽔平和局部的氧⽓浓度有强相关性。⼩⿏胶质瘤异体移植模型中，⾎管周围的癌细胞mTOR依赖的合成代谢活性更⾼，肿瘤⽣成能⼒更强。⼈⾮⼩细胞肺癌的葡萄糖⽰踪实验显⽰，细胞⾼密度区域的肿瘤细胞消耗葡萄糖来维持糖酵解和氧化磷酸化，低密度区域的肿瘤细胞则依赖于其他碳源。并且这种代谢差异和KRAS和EGFR等癌基因突变⽆关。实体瘤有⾕氨酰胺缺乏的核⼼区，这可以诱导细胞的过甲基化和去分化。肿瘤内⾎管缺乏的区域能观察到丝氨酸、天冬酰胺和天冬氨酸的缺失。区域代谢异质性、营养分布差异和细胞密度等对代谢微环境的影响仍然需要进⼀步研究。
系统代谢影响肿瘤微环境
个体的整体代谢状态和饮⾷等环境因素对肿瘤微环境的影响也很重要。然⽽，⼈们对系统的营养⽔平影响肿瘤微环境内的肿瘤和细胞的代谢偏好性的认识还不充分。越来越多的研究显⽰饮⾷⼲预和激素调控影响局部代谢。
近年来，调节饮⾷中的氨基酸组分被⽤来控制癌症进展和。对⼤多数癌症来说，限制丝氨酸和⽢氨酸可以促进丝氨酸合成、氧化磷酸化和ROS的产⽣。⼩⿏实验发现，P53缺失的肿瘤不能抵消ROS带来的氧化压⼒，肿瘤⽣长减缓了。对免疫细胞⽽⾔，丝氨酸和⽢氨酸限制饮⾷维持了Treg的抑制状态。甲硫氨酸限制饮⾷会降低CD4 T细胞中细胞增殖和功能相关的基因的甲基化⽔平。天冬酰胺限制饮⾷在不影响原发灶的情况下抑制乳腺癌的转移。限制热量摄⼊能减弱癌细胞从⾎浆和组织液中摄取脂质，还能通过抑制硬脂酰辅酶A去饱和酶的活性增加毒性饱和脂肪酸⽔平，抑制胰腺导管腺癌的进展。
饮⾷⼲预还能增强药物疗效。⽣酮饮⾷能抑制葡萄糖-胰岛素反馈调节，显著提⾼PI3K抑制剂的疗效。⽩⾎病⼩⿏模型中发现，组氨酸添加饮⾷能提⾼组氨酸降解，增强细胞对甲氨蝶呤的敏感性。
饮⾷可以通过影响⼈体正常菌影响免疫。⾷物中的烟酰胺和烟酰胺核糖能被肠道菌⽤来提⾼宿主细胞的NAD合成代谢，使⼈对烟酰胺磷酸核糖转移酶抑制剂产⽣抗性。此外，微⽣物菌有免疫调节作⽤，影响免疫效果。
靶向代谢癌症
在肿瘤和诊断史上，基于靶向代谢通路的策略是众多成功策略之⼀。⽬前，靶向肿瘤代谢的研究主要集中基因异常引发的恶性增殖细胞本⾝的适应性代谢改变。对于肿瘤、局部、器官和系统层⾯带来的适应性代谢改变的研究和认识可能会带来新的⾼特异性的靶点。例如脂肪酸转运体CD36促进卵巢癌发展和转移，CD36抑制剂不仅能抑制肿瘤⽣长还能抑制M2型巨噬细胞的极化，有⼀⽯⼆鸟的功效。糖酵解抑制剂可以抑制肿瘤⽣长，同样也抑制了对肿瘤细胞的免疫监管。
有些药物在肿瘤时会损伤免疫功能。乳酸转运体MCT1/2的抑制剂AZD3965在实体瘤和⼤B 细胞淋巴瘤临床I期实验中显⽰能抑制T细胞的增殖。叶酸代谢能提供⼀碳单位，叶酸抑制物如甲基喋呤在抑制肿瘤细胞⽣长时也能抑制CD4和CD8的⼀碳代谢。有些代谢药物能增强免疫的效果。PKM2激活剂能抑制肿瘤细胞表达PDL1，PFKB3抑制剂靶向CTLA4，两者都能既抑制
yz68
肿瘤细胞⽣长，⼜增强免疫效果。有些药物对于免疫细胞的影响仍需进⼀步研究。雷帕霉素抑制肿瘤细胞⽣长，抑制T效应细胞增殖，促进Treg细胞增殖，提⾼记忆T细胞响应。⼆甲双胍可能通过提⾼体内T细胞功能抑制肿瘤增长。最后，还可以⽤CAR-T细胞改变肿瘤微环境中的细胞⾏为。在第四代CAR-T中，⾼表达能降解ECM的肝素酶，可以提⾼T细胞的浸润和肿瘤退⾏。
总结
肿瘤代谢领域已经在描述细胞内在因素对肿瘤细胞代谢活动的影响⽅⾯取得了很⼤进展，然⽽，肿瘤的代谢和⾏为还受到肿瘤微环境的调控，肿瘤细胞⼀⽅⾯能主动或被动地适应微环境中代谢物组成状态，另⼀⽅⾯也可以与其它细胞⼀起塑造微环境，同时，细胞间互作、肿瘤所处的解剖学位置、系统代谢稳态等都会影响肿瘤微环境，进⽽影响肿瘤代谢和⾏为。因此，理解代谢微环境和不同肿瘤细胞代谢的异质性⾮常关键，科学家需要在⽣理相关环境中研究这些过程，并在将代谢靶点转化为疗法时考虑个体系统代谢状态的影响。这有助于发现更好的靶向代谢的疗法，提⾼已有策略的效果。
作者/阿司匹林 SH
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原⽂链接：
www.nature/articles/s42255-020-00317-z
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