NatureReviews靶向肿瘤代谢的精准贝司大师
肿瘤代谢研究开始于上世纪中期，然而在过去几十年中，靶向肿瘤代谢的进展十分缓慢。只有少数基于代谢的抗肿瘤药物正在或准备进行临床试验（表1）。随着对肿瘤代谢的研究，研究工作者认识到肿瘤药物设计框架必须考虑肿瘤免疫微环境（TIME）中非癌细胞的代谢脆弱性，以及癌细胞的代谢脆弱性。最近，免疫疗法强调了TIME中非癌细胞自主成分的重要性。靶向肿瘤代谢必须基于对特定代谢途径如何影响TIME细胞以及TIME细胞如何抑制或促进肿瘤进展的透彻理解。来自Wistar研究所和Ludwig肿瘤研究所的Chi V. Dang团队全面汇总了肿瘤代谢相关进展及难点，相关成果发表于《Nature Reviews Drug Discovery》。 表1. 靶向肿瘤代谢的小分子药物
生于一九九叉葡萄糖代谢：葡萄糖为生物合成提供了能量和碳骨架（图1,2）。为维持细胞稳态，葡萄糖通过糖酵解代谢为丙酮酸，丙酮酸通过线粒体丙酮酸载体进入线粒体。有研究发现线粒体丙酮酸载体具有肿瘤抑制作用，但线粒体丙酮酸载体可能不是开发肿瘤抑制剂的理想靶点。线粒体丙酮酸脱氢酶将丙酮酸转化为乙酰辅酶A（乙酰CoA），通过三羧酸(TCA)循环进一步氧化，最终生成草酰乙酸。草酰乙酸与新生成的乙酰CoA结合生成柠檬酸，补充代谢循环。碳骨架和ATP由糖酵解和线粒体氧化代谢产生，提供能量和构件以维持细胞完整性（图1,2）。 图1. 致癌因子调节肿瘤细胞代谢设计施工一体化
图2. 糖代谢和小分子抑制剂
氨基酸代谢：必需氨基酸（组氨酸、赖氨酸、蛋氨酸、苯丙氨酸、苏氨酸、氨酸和支链氨基酸）在人体中不能从头合成。这些必需氨基酸和非必需氨基酸，如谷氨酰胺（图3）、丝氨酸和甘氨酸，通过各种转运蛋白进入细胞并用于一碳代谢、核酸和蛋白质合成。支链氨基酸可以通过线粒体支链α-酮酸脱氢酶复合物转化为酮酸，并生成琥珀酰CoA和乙酰CoA通过TCA循环进行氧化作用。TCA循环中间体草酰乙酸可以被转氨以产生天冬氨酸，精氨酸琥珀酸合成酶(ASS1)的缺失可导致天冬氨酸积累，ASS1通过消耗天冬氨酸将瓜氨酸转化成精氨酸琥珀酸。积累的天冬氨酸则通过核苷酸和天冬酰胺合成进而维持细胞增殖。
图3. 谷氨酰胺代谢和小分子抑制剂
脂肪酸代谢：膳食脂肪酸和胆固醇由肝脏包装并输送到外周组织进行摄取、储存或代谢。特别是，脂肪酸转运进入细胞并与脂肪酸结合蛋白结合，以脂滴形式储存或输送至线粒体或过氧化物酶体进行氧化（图1,4）。脂肪酸氧化提供了主要的能量来源。脂酰CoA通过线粒体膜结合的肉碱棕榈酰转移酶1(CPT1)转化为脂酰肉碱，并通过肉碱-酰基肉碱转位酶转运到线粒体中。然后脂酰-肉碱通过CPT2重新转化为脂酰CoA，进而被氧化成乙酰CoA，进入TCA循环进一步分解（图4）。
图4. 脂肪酸代谢和小分子抑制剂
energyplus核苷酸合成：肿瘤细胞的生长和增殖依赖于TCA循环中间体的从头合成核苷酸、来自戊糖磷酸途径(PPP)的葡萄糖衍生的核糖以及产生嘌呤和嘧啶核苷酸的氨基酸。一碳代谢对于核酸合成至关重要。叶酸是四氢叶酸(THF)合成必不可少的成分，并作为一碳载体，具有三种碳氧化态。亚甲基-THF(5,10-CH2-THF)通过胸苷酸合酶(TYMS)参与dUMP生成dTMP，TYMS可被化疗药物5-氟尿嘧啶的产物氟脱氧尿苷单磷酸(FdUMP)抑制。从头合成嘧啶由六个步骤组成（图5），伴随着线粒体二氢乳清酸脱氢酶（DHODH）的参与，它需要一个功能性电子传递链（ETC）用于泛醌介导的二氢乳清酸氧化成乳清酸。甲酰-THF(10-CHO-THF)提供一碳单位并参与嘌呤的11步从头合成。从头合成嘌呤时，来自甘氨酸、谷氨酰胺、天冬氨酸和叶酸载体的甲酰基的碳和氮原子依次添加到葡萄糖衍生的核糖上（图5）。嘧啶和嘌呤的从头合成对于生长和增殖的肿瘤细胞的mRNA合成和DNA复制至关重要（图5）。因此，这些途径包含多个潜在的靶点。由于人类组织正常增殖也依赖这些途径，因此骨髓抑制、胃肠道粘膜炎和脱发是靶向核苷酸化学疗法的常见临床副作用。
图5. 核苷酸代谢和小分子抑制剂
在触发RAS-RAF-MEK-ERK和PI3K-AKT-mTOR信号转导通路的细胞受体驱动下（图1），增殖细胞吸收营养物质和氨基酸，刺激mTORC1并通过诱导癌基因MYC和其他转录因子激活转录重编程。MYC加速了许多“管家”基因的表达，这些基因主要是代谢、线粒体和核糖体基因，允许生长信号的转录放大。新的转录本，特别是那些编码营养转运蛋白的转录本，被翻译以增加细胞生长和增殖所需的营养摄入。氨基酸进一步刺激mTORC1，促进蛋白质合成和核糖体合成，促进生长信号放大（图1）。从理论上讲，正常增殖细胞与肿瘤细胞的区别在于正常细胞感知营养缺乏并停止增殖的能力，而由癌基因驱动的生长失调的肿瘤细胞则依赖于营养。因此，营养剥夺可能会引发肿瘤细胞死亡，而正常细胞可能会退回到G0/G1细胞周期状态。
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