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王福安，龚富山，杨淑改，李惠翔
【关键词】胸苷磷酸化酶；肿瘤；进展
【中图分类号】R345【文献标识码】A【文章编号】1008-5971(2010)12—1914—04
肿瘤最主要的特征是肿瘤细胞的失控生长，异常增生的肿瘤细胞将导致耗氧量增多，造成肿瘤内缺氧微环境的形成。随着对肿瘤研究的深入，人们发现，低氧是所有实体肿瘤的特征，它与肿瘤的侵袭、血管生成及化疗耐药有关，而胸苷磷酸化酶(t hym i di ne phos phor yl ase，T P)在肿瘤的进展过程中发挥着重要的作用，其在肿瘤组织中表达和活性的增高往往预示预后不良，但同时口的表达与肿瘤细胞对于氟尿嘧啶类药物的敏感性密切相关，氟尿嘧啶类药物在肿瘤的化疗中是最常使用的药物，因此，TP相关临床药物的研究受到大家关注。本文综述了近年来的T P研究进展及其临床应用前景。 l T P概述
缝隙天线
11P是一个含大约389个氨基酸残基、相对分子质量为(4813—4910)×103的同源二聚体，它特异地作用于胸苷，使其发生可逆性的磷酸化，其产物2一脱氧一D一核糖(2一dD R)可诱导明显的血管新生…。而且，目前研究发现，在非小细胞肺癌、结直肠癌、前列腺癌、卵巢癌和冠状动脉粥样硬化的斑块病变中也都有高免疫活性的’r P存在，同时有血管密度的增加，这都提示1P表达与血管新生之间存在密切的关系‘“。
大量文献已经表明，在许多实体瘤(如乳腺癌、膀胱癌、
作者单位：467000河南省平顶山市卫生学校(王福安，龚富山，杨淑改)；郑州大学基础医学院(李惠翔)胃癌、结直肠癌、肺癌等)和某些正常组织中(特别是肺、肝脏、脾、淋巴结和周围淋巴细胞)1P有较高表达。姜丽娜等…对胃癌、结直肠癌、乳腺癌、宫颈癌、肺癌标本的11P检测发现其阳性率分别为64．6％、67．9％、80．9％、82．1％、63．8％。一般认为，癌细胞增殖旺盛，核酸合成活跃，TP的活性高，因此TP在肿瘤组织中表达和活性的增高往往预示预后不良，原因可能与其诱导血管生成和抗细胞凋亡等作用有关。
’rP在肿瘤组织内的表达已经从不同方面进行了研究。研究显示即无论是蛋白水平还是m R N A水平，在许多肿瘤中的表达较正常组织都高，是正常组织中的3～10倍。这种高表达与肿瘤的类型和其他核苷代谢酶(如胸苷酸合酶鸭、二氢嘧啶脱氢酶D PD等)密切相关。近年来发现许多细胞因子及l临床放化
疗都会影响，I P的表达，而TP的表达与肿瘤细胞对于氟尿嘧啶类药物的敏感性密切相关，因此其相关临床药物的研究受到大家关注，包括T P靶向药物和诱导药物，以及11P抑制剂等。
2肿瘤组织中仰的产生及其机制
肿瘤组织内T P的较高表达并不代表只有肿瘤细胞表达TP，肿瘤组织中的肿瘤细胞和间质细胞均可以表达TP。K oba-yas hi等H1运用免疫电子显微技术，提出11P是由巨噬细胞产生，在肿瘤细胞和中性粒细胞中也有表达。张继民等H’在免疫组化研究中发现大多口阳性细胞是基质细胞。特别是巨
塞旦：坠堕堕血蟹痘盘查呈Q!Q生!兰旦筮!!鲞筮!兰塑
噬细胞、11P阳性细胞与巨噬细胞数目相关。N ozaw a等峥。也证明间质中的巨噬细胞和成纤维细胞是肿瘤组织中TP的主要产生者，而且他们还发现肿瘤边缘的TP含量较肿瘤中心和正常组织都高，而肿瘤边缘中的黏膜下T P表达最高，肌肉中次之，浆膜下最低。
研究发现，许多细胞因子会影响1P的表达，诸如T N F—d、I L一1、I L一8、I FN一8、V E G F等能上调T P表达；而血管
生成素一1则相反"】。Z hu等"1发现T N F—d可以提高结肠癌细胞的四表达，这一作用主要通过其Ⅱ型受体(TN F—aR2)而不是通过I型受体(R1)来实现，T P活性的提高与T Pm R-N A的表达水平有关，与
m R N A的稳定性无关。
TP的转录调控机制目前尚不清楚。U s uki等归。研究发现，
除1．8kb的T Pm R N A外，人表皮样细胞系A431还表达分别为3．0kb和3．2kb的TPm R N A，它们在5末端与1．8kb的有同样的开放读码框架区，而且在转录启动子的位置上有转录因子SPl的结合位点。Z hu等¨’通过对TP启动子的缺失分析，证实有2个区域对T N F—a诱导的和基础表达的T P有调控作用，分别含有转录因子SPl的3个和1个结合位点；在这些含有SPl的调控区域发生点突变，T N F—a诱导的T P表达会降低；另外还有一个区域含有3个SPl结合位点，只对基础表达有调控作用。这些结果说明了SPl在即表达上有重要的调节作用。Fukus hi m a等¨叫也发现I F N一8对11P调节有肿瘤细胞依赖性，在即活性较低的肿瘤细胞株中，11P蛋白活性可提高2—4倍，而对性高的则无明显提高，但所有的肿瘤细胞株的m R N A都增加了2—4倍，提示除了T P诱导物增加T Pm R—N A外，应该还有别的调节机制在制约11P的活性。
3T P的功能
H ar aguchi等¨¨的研究认为，7I P的酶催化活性及其代谢物2一dD R对于其血管新生特性是必需的，尤其是2一d D R。T P 的代谢物2一dD R可以诱导鸡胚尿囊膜血管系统的发育，而同样浓度的2一dD R—l—P则无此活性。1P抑制剂6一氨基一5一氯铀酸盐可以部分逆转11P诱导的血管新生效应，但对2一
dD R诱导的血管新生无作用。
3．1促内皮细胞迁移而促血管生成11P和它的催化产物2一dD R可促进内皮细胞离体血管状结构形成，但这与细胞的有丝分裂关系可能不大。在实验中观察到，离体培养的单层内皮细胞被机械损伤后。在TP作用下可以重新恢复成完整的单层细胞。但重新汇合在一起填补伤口的细胞并非来自于新的有丝分裂产生的细胞，也没有观察到明显的有丝分裂活动。而在整体实验中，T P和2一dD R可促使功能性血管发育成海绵状血管结构物。以上均提示：1P促血管状结构形成主要是通过促进细胞的迁移，而不是诱导细胞分裂。H ot chki ss等¨副通过内皮细胞和成纤维细胞共培养系统，发现在’r P诱导的内皮细胞迁移运动中，发挥主要作用的是T P的代谢物2一dD R，而且2一dD R在两种细胞之间形成浓度梯度，诱导浓度依赖性的内皮细胞迁移。在T P的作用下，胸苷代谢为2一dD R—l—P，再去磷酸化成为2一dD R，细胞死亡、破裂后可以释放T P，作用于胸苷，促进2一dD R的产生。2一dD R一方面本身具很强的化学趋化性，可以诱导内皮细胞迁移，另一方面，2一dD R 可以掺入细胞糖分解过程，产生能量，共同促进细胞迁移运动。
肿瘤血管的生成与血管活性诱导剂／抑制剂之间的平衡有
第三世界电影关¨引，仰已被证明具有内皮细胞趋化活性，在肿瘤的血管发
生和浸润面有重要作用。研究显示，TP的高表达与肿瘤组
织内的微血管密度相关，它与其他的血管生成因子(如
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V EG F)共同表达于肿瘤组织。J ones等¨刮研究表明转导了仰基因而仰高表达的裸鼠肿瘤细胞比野生型肿瘤细胞生长要快，而且形成的肿瘤内血管更丰富。I s hi kaw a等u纠发现裸鼠的成纤维细胞在表达了7r P后会增加肿瘤的血管供应。
3．2抗细胞凋亡I ke da等¨引发现，T P的代谢物2一dD R可以抑制缺氧诱导的细胞凋亡，11P或2一dD R作用下的K B细胞抗凋亡能力增强，高的1P水平与低的肿瘤凋亡指数有关ⅢJ。由于癌细胞凋亡减少，生长旺盛，可产生大量的促血管新生因子，从而间接促进血管新生。其中机制可能与应激蛋白H O一1表达增高有关，转染人T P—eD N A的细胞受到机械应力时，H O—l表达增多，可通过一氧化碳的产生而发挥抗凋亡作用。
D er am audt等¨驯在1998年的兔冠脉微血管内皮细胞实验中发现，微血管内皮转染H O一1后，均可保护内皮细胞，增强其抗凋亡能力，而且过表达H O—l的内皮细胞可以增强不表达H O—l的内皮细胞的抗凋亡能力。Sengupt a等…还发现H O—l增高，可通过某途径促进V
E G F、M M Ps、I L一8等促血管新生因子产生，作用于癌旁内皮细胞，不但可促进内皮细胞的增殖，同时又保护细胞抗凋亡，从而促进血管新生。
TP能抑制由于生理应激、免疫监视和抗肿瘤等引起的细胞凋亡。K i t azono等¨纠在1998年发现TP可以抑制低氧引起的细胞凋亡，2一脱氧一D一核糖在其中起作用，而其异构体2一脱氧一L一核糖则可以抑制这种作用，这种现象提示四与半胱天冬酶一3的活化、线粒体内细胞素C的释放、B C L 一2和B C L—X L的下调、H I F—l et的上调、线粒体跨膜蛋白的缺失有关系。I keda等Ⅲ1发现TP也可以抑制顺铂引起的细胞凋亡，这一作用在变异引起的11P失活的肿瘤细胞中也存在，提示1P引起的凋亡抑制作用可能与1P活性无关。J e—ung【2¨研究表明TP可以抑制由于微管合成障碍引起的细胞凋亡，这种作用也是同T P活性无关的。M oi l等∞o研究发现T P 还通过影响FA S基因而抑制细胞凋亡。尽管这些调控机制的细节尚未阐明，但口与肿瘤细胞对许多调亡信号(如机体应激，免疫监视，抗肿瘤等)的逃逸有密切关系。
411P的表达调节
肿瘤组织内11P特异性高表达的基础尚不明确。G r i ff i t hs 等圆3认为，缺氧及降低微环境pH值可诱导口的表达。乳腺癌细胞系M D A—M B一231在0．3％的氧中生长16h后，T P蛋白水平增加6倍，同时酶活性也增强。将M D A—M B一231细胞接种于裸鼠并进行免疫组化分析，发现T P表达增加的区域均接近于坏死区。将血管阻断2h后，TP蛋白的染增加并呈弥漫状分布。Y ang等Ⅲ1亦发现，免疫活性的，I P多分布于促血管生长因子及分泌其他特殊微环境因子的肿瘤边缘浸润区以及导管间区域，可能与此区缺氧有关，降低培养递质中的pH 值到6．3—6．7，可导致仰蛋白水平的增加。免疫组化
分析结直肠癌、乳腺癌及其他癌发现，佃常常在肿瘤内的正常浸润细胞中高表达，如肿瘤相关的巨噬细胞和其他基质细胞，在侵袭性原位乳腺癌。血管外周炎性细胞的表达现肿瘤基质内的血管有关。
细胞因子和生长因子可增强TP的活性，如IL—l、TN F—a、IFN一-y既可通过诱导肿瘤细胞、单核细胞表达TP∞1，也可增强T P酶的活性，从而提高T P的浓度和催化水平。有的血管新生抑制剂如T N P一470可下调PD—E C G F的表达及肿瘤生长。TP表达还受化疗的影响。他莫西芬处理后的T47D细胞系，TP表达明显上调。Y am am ot o等m。研究发现，单独应用泰索帝(15m g／kg)可轻微增高K PL-4异体移植瘤中TP阳性肿瘤细胞的比例，而与5’一脱氧一5一氟尿嘧啶或替加氟合用则
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明显降低。
5佃的临床应用
5．1T P与肿瘤预后N oz aw a、Y asun o等田墙1进一步研究表明TP在肿瘤细胞和基质细胞中的表达有不同的作用，由肿瘤细胞产生’rP的患者预后差，而由间质中基质细胞产生的主要参与局部免疫反应，预后较好。T okunag a等啪1对结直肠癌手术切除标本的T P免疫组化染发现：T P的表达与组织学分化、淋巴结转移、淋巴浸润、血管浸润和肿瘤分级相关。而肿瘤组织中11P阴性患者比TP阳性患者术后生存率要高。
许多研究还表明T P表达与肿瘤转移、疗效等有密切关系。I nokuchi等m o应用R T—PC R检测结直肠癌原发灶与相应肝转移病灶中，I P的m RN A水平时发现：皿的m R N A水平在肝转移病灶和原发灶中有明显差异。H ar aguehi等"¨研究结直肠癌转移与T P的关系，发现肿瘤组织内T P含量与是否转移无关，而取自转移患者外周静脉的血清中的T P含量明显增高。N i s hi na等H引测定肿瘤组织内T P和D PD蛋白含量发现，化疗敏感的患者组中T P／D PD比率明显高于无反应组，T P／D PD高比率组患者化疗敏感性明显要高，而且生存期也明显要长。
5．2T P表达的指导作用，I P可以将氟尿嘧啶类前体药物转化为5一FU，因为1P在肿瘤组织内的表达高于正常组织，临床上使用的C apecci t abi ne是一种新的口服嘧啶类抗肿瘤药，具有选择性的抗肿瘤活性，对蒽环类、紫杉醇和(或)其他多种化疗耐药的局部或复发转移癌有较好的疗效。11P是C apecci t abi ne代谢并产生5一氟尿嘧啶(5一FU)过程中的关键酶，因为11P在大多数实体瘤的肿瘤组织中浓度远高于正常组织，从而实现了C apecei t abi ne的定向杀伤作用，避免了对正常组织的损伤，发挥较高的抗瘤活性。转染eD N A的M C F一7细胞T P表达增强2—6倍，酶活性增加10倍；5一D FU R的敏感性增加20倍，5一FU的敏感性也有所增加，但血管新生情况无明显变化。经C M F辅助者，T P阳性肿瘤病人D FS和O S均明显增高。这说明针对TP的靶向性是肿瘤特异的和个体化性的，根据TP的表达情况预测化疗药物疗效并选择合理的，可以改善或提高那些高表达1P病人的预后。有研究表明C apecci t abi ne在乳腺癌、结直肠癌、胃癌中的总体有效率分别为36％、26％、34
％[333。在回顾性研究中也发现高表达的11P与C apecci t abi ne的临床有效性呈正相关。但目前的研究结果都局限于回顾性研究，前瞻性研究是今后这方面研究的热点。
许多化疗药物，如紫杉醇类、环磷酰胺、奥沙利铂等也可以提高结直肠癌细胞T P的表达，而且在11P上调前可以看到T N F—ct等细胞因子的表达增加，提示T P的上调作用是间接的。这样，这些药物与氟尿嘧啶类药物同时应用是可以提高患者化疗的效果。C as si dyⅢ。发现Capecci t abi ne与奥沙利铂的联合应用提高患者化疗敏感性上有协同作用，而且可以提高患者无进展生存期和生存率。
此外，TP抑制剂的研究也在进行中，但仍限于实验，尚无成熟的药物面市。经典的11P抑制剂为6一氨基一5一嗅尿嘧啶，其他物质都是以其为标准的。而7一脱氧黄嘌呤则是第一个被纯化可以抑制结肠埃希菌内11P活性的嘌呤衍生物。
总之，在肿瘤组织中的11P血管活性和抗细胞凋亡作用，使其表达与临床预后不良密切相关。由于其还具有转化氟尿嘧啶类药物前体的作用，在临床肿瘤中也很重要，11P诱导药物和TP抑制剂的研究仍在深入。今后要解决的问题是制定TP临床测定及相关药物应用的标准；进行前瞻性TI P表达与药物敏感性和预后关系的研究；肿瘤病人综合的个性化等同题。
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(收稿日期：2010-08-20)
重症肺炎中西医结合防治概况
张虹
【关键词】重症肺炎；中西医结合；防治
【中图分类号】R563．1【文献标识码】A【文章编号】1008—597112010)12—1917—04
重症肺炎是指具有严重中毒症状或并发症的肺炎，易发生感染中毒休克、低血氧症、、上消化道出血，甚者发生A RD S、D I C或以肺部损害为主的多器官功能障碍(M O D S)与免疫损害，属呼吸系统疾病中的危急重症，疾死率在30％一50％¨1。重症肺炎根据获得环境不同分为重症社区获得性肺炎(SC A P)和重症医院获得性肺炎(SH A P)。其临床诊断需符合2006年中华医学会呼吸病学分会制
定的关于重症肺炎的定义瞄1。(1)意识障碍；(2)呼吸频率≥30沈／m i n；(3) Pa02<60m m H g、Pa02／Fi02<300，需行机械通气；(4)动脉收缩压<90m m H g；(5)并发中毒性休克；(6)x线胸片显示双侧或多肺叶受累，或入院48h内病变扩大≥50％；(7)少尿：尿量<20m l／h或<80m l／4h，或并发。肾功能衰竭需要透析。出现上述征象中一项或以上者可诊断为重症肺炎。易
作者单位：300150天津市。天津中医药大学第二附属医院呼吸科发生于年龄大于65岁或不足65岁但有心脑血管疾病、肺疾病、糖尿病、酗酒、肝硬化和免疫抑制者(如H I V感染、肾衰竭、器官移植受者等)，其首先应选用广谱的强力抗菌药物，足量、联合用药。但因其病情复杂多变，如措施不力，病死率极高。近年来采用中西医结合的方法防治重症肺炎，在临床上常取得较为满意疗效，现综述如下。
红外线测速仪
1重症肺炎中西医结合思路探讨
叶志中等口1经过多年的临证体会采用以下中西医结合6种措施，综合救治，相辅相成，能明显提高疗效，降低重症肺炎合并病死率。(1)病症危急，综合救治：重症肺炎患者以起病突然，寒战，高热，咳嗽有痰，气促为主要表现，老年或体弱患者可迅速出现神昏、唇甲发绀。归属于中医“风湿肺热”、“爆喘”、“昏迷”范畴。外邪、热毒、痰浊相互搏结，邪胜正虚，虚实夹杂为热病机特点，由于病机错综复杂，容易产生各种变证，如累及心阳，可致厥脱。治宜中西医
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