李金荣 综述; 王瑞英，张松筠 审校
摘要：还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(N A D P H )氧化酶是许多非吞噬细胞中活性氧簇(R O S )产生的主要来源。在高血糖、高血脂、血管紧张素Ⅱ及各种细胞因子、生长因子的作用下,N A D P H 氧化酶被激活，发生呼吸链级联反应，产生过量的R O S ，参与氧化应激，并作为氧化应激的中心环节，通过形成晚期糖基化终末产物(A G E )、激活蛋白激酶C (P K C )、转录因子如核因子(N F )-кB 等途径，改变肾脏血液动力学，影响细胞外基质的重构，激活细胞内信号转导等，促进糖尿病肾病的发生发展。调节N A D P H 氧化酶的活性以抑制肾脏的氧化应激，有望成为延缓肾功能损害的有效措施。关键词：还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶; 糖尿病肾病; 氧化应激中图分类号:R 587.24 文献标识码:A 文章编号:1004-2369(2009)02-0093-05 R o l eo fN A D P H o x i d a s ei n t h ed i a b e t i c n e p h r o p a t h y L IJ i n -r o n g ,W A N G R u i -y i n g ,Z H A N G S o n g -j u n .D e p a r t m e n t o fE n d o c r i n o l o g y ,T h eS e c o n d A f f i l i a t e d H o s p i t a l ,H e b e iM e d i c a lU n i v e r s i t y ,S h i j i a z h u a n g 050000,C h i n a
A b s t r a c t :N i c o t i n a m i d e a d e n i n e d i n u c l e o t i d e p h o s p h a t e (N A D P H )o x i d a s e i s a m a j o r s o u r c e o f r e a c t i v e o x y -g e ns p e c i e s (R O S )p r o d u c e d i nm a
n y n o n p h a g o c y t i c c e l l s .R e s p o n s et ot h es t i m u l u s s u c ha s h y p e r g l y c e m i a ,h y p e r l i p i d e m i a ,a n g i o t e n s i n Ⅱa n dv a r i o u s k i n d s o f c y t o k i n e s a n d g r o w t h f a c t o r s ,N A D P Ho x i d a s e c o u l d b e a c -t i v a t e d ,a n dp r o d u c e e x c e s s i v e R O St h r o u g ht h er e s p i r a t o r yc h a i n .A s ac e n t r a l p a r t o f t h e o x i d a t i v e s t r e s s ,R O Sp l a y sa ni m p o r t a n t r o l ei nh e a m o d y n a m i c s ,m a t r i xr e c o n s t i t u t i o n ,t u b u l o i n t e r s t i t i a l f i b r o s i sa n ds i g n a l t r a n s d u c t i o n b y i n c r e a s i n g t h e a d v a n c e dg l y c a t i o n e n dp r o d u c t (A G E )f o r m a t i o n ,a c t i v a t i n g t h e p r o t e i n k i n a s e C (P K C )a n d t r a n s c r i p t i o n f a c t o r s s u c ha s n u c l e a r f a c t o r (N F )-кBp a t h w a y s i nd i a b e t i ck i d n e y .M o d u l a t i o no f t h i s e n z y m a t i c c o m p l e x c o u l db e a p r o m i s i n g s t e pt o p r e v e n t o x i d a t i v e s t r e s s o c c u r r e d i n r e n a l d y s f u n c t i o n .K e yw o r d s :N i c o t i n a m i d e a d e n i n e d i n u c l e o t i d e p h o s p h a t e o x i d a s e ;D i a b e t i c n e p h r o p a t h y ;O x i d a t i v e s t r e s s
(I n t J I n t e r nM e d ,2009,36:93-97)
收稿日期:2008-05-16；修回日期:2008-08-12
作者单位：河北医科大学第二医院内分泌科，河北 石家庄 050000
糖尿病肾病(D i a b e t i c n e p h r o p a t h y ,D N )是糖尿病常见的微血管并发症，其发病机制与代谢紊乱、肾小球血流动力学异常、氧化应激、细胞因子、环境和遗传易感性等多方面因素有关，目前尚缺乏十分有效的防治措施。研究证实，还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(N i c o t i n a m i d ea d e n i n ed i n u c l e o t i d e p h o s p h a t e ,N A D P H )氧化酶及其产物活性氧簇(R e -a c t i v e o x y g e ns p e c i e s ,R O S )所致的氧化应激与D N 的发生发展密切相关，针对N A D P H 氧化酶的和N A D P H 氧化酶抑制剂的研究对D N 的防治具有重要意义。1 N A D P H 氧化酶与氧化应激1.1 氧化应激的定义
氧化应激是指机体受到多种因素刺激后，体内R O S 产生过多，抗氧化能力下降，打破了正常的氧
化/还原动态平衡，造成生物大分子如蛋白质、脂质、
核酸等的氧化损伤，干扰正常生命活动而形成的一种严重的应激状态
[1]
。
在生理情况下，人体内合成R O S 的酶系统主要包括N A D P H 氧化酶途径、线粒体系统、嘌呤氧化酶系统、环加氧酶和脱合酶系统等。其中N A D P H 氧化酶广泛存在于吞噬细胞及心肌、肝脏、肾、
血管内
皮等非吞噬细胞组织中，催化O 2生成O -2，再经多种途径衍生成H 2O 2、O H -、O N O O -
及其它氧衍生分子，是R O S 的主要来源之一[2]，与D N 的发生关系密
切。
1.2 N A D P H 氧化酶
N A D P H 氧化酶由5个亚基组成:2个膜亚基g p 91p h o x 和P 22p h o x ，两者构成一个膜复合体细胞素b 558;3个胞质亚基P 47p h o x 、P 40p o x 、P 67p h o x 。
·
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另外，还有2个低分子量的G T P 结合蛋白R a c 1和R a c 2[3]
。其中g p 91p h o x 亚基的表达存在多样性，形成一系列同系物，称N o x 蛋白家族。在系膜细胞、足细胞、内皮细胞中多表达N o x 2，在肾小球、近曲小管、远端集合管则以N o x 4为主
[4]
。
1.3 N A D P H 氧化酶的激活与氧化应激
正常情况下，非吞噬细胞N A D P H 氧化酶处于
低表达状态，产生的少量R O S 作为第二信使，直接或间接作用于信号转导途径中的蛋白激酶、转录因子等，调节细胞的增殖分化等生物过程。糖尿病时，在各种刺激作用下，胞内的N A D P H 氧化酶活性上调，表现为N A D P H 氧化酶各亚基的过度表达及翻译后修饰，包括磷酸化和膜易位，以N A D P H /N A D H 为递氢体催化反应，生成O -
2、H 2O 2等R O S 产物，造成细胞损伤，导致氧化应激。1.3.1 蛋白的非酶糖基化：糖基化终末产物(A d -v a n c e d g l y c a t i o n e n d p r o d u c t s ,A G E s )及其受体(R e -c e p t o r f o r a d v a n c e d g l y c o s y l a t i o n e n d p r o d u c t s ,R A G E )结合过程中产生R O S ，此过程是N A D P H 氧化酶依赖的。R O S 可诱导A G E s 的产生，上调转化生长因子(T G F )-β的表达；而研究证实T G F -β可上调小鼠系膜细胞p 22p h o x 、p 47p h o x 、p 67p h o x 和g p 91p h o x 的表达以及小管上皮细胞p 22p h o x m R N A 的表达，从而形成正反馈放大效应[5]
。
应用N A D P H 氧化酶抑制剂A p o c y n i n 和二亚苯基碘(D P I )可有效地抑制系膜细胞中R O S 的产生
[6]。
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1.3.2 P K C 的激活：在高糖刺激下,P K C 介导小G T P 结合蛋白R a c 1的活化，直接促进N A D P H 氧化
酶的激活。其中P K C -β在N A D P H 氧化酶的活化中起重要作用，其抑制剂R B X 通过抑制p 47p h o x 和p 67p h o x 从胞质至胞膜的移位，显著抑制了N A D P H 氧化酶的活性
[7]
，而R O S 又可提高P K C 活性，共同
构成了D N 发病的重要信号通路。1.3.3 多元醇通路活性的增高：醛糖还原酶是多元醇代谢途径的限速酶，糖尿病时其活性升高，产物山梨醇合成增多，细胞内渗透压改变，消耗N A D P H ，降低N A D P H /N A D P +
的比值，增加N A D H /N A D +
比例，消耗还原型谷胱甘肽(G S H )，诱导R O S 合成。1.3.4 糖酵解途径：中间代谢产物和线粒体氧化增加，可通过己糖胺途径产生大量R O S ，最终造成线粒体氧自由基产生过多以及N A D P H 氧化酶活性的增加，加重氧化应激。1.3.5 R h o /R h o -激酶途径:R h o /R h o -激酶途径也是D N 的发病机制之一。糖尿病大鼠模型中R h o /
R h o -激酶途径能促进肾皮质中T G F -β和结缔组织生长因子m R N A 的表达上调，同时伴有N o x 4m R N A
表达增加[8]
，此变化可被其抑制剂法舒地尔(F a s u d -i l )和他汀类药物所抑制。
此外，多种血管活性物质如血管紧张素Ⅱ、花生四烯酸代谢产物及细胞因子等均能激活N A D P H 氧化酶，发生呼吸链级连反应。
2 N A D P H 氧化酶在D N 发病机制中的作用正常情况下肾脏N A D P H 氧化酶产生的少量R O S 可被耐受，糖尿病时,N A D P H 氧化酶被激活,R O S 大量增多，产生氧化应激，导致D N 的发生。2.1 N A D P H 氧化酶与D N 血流动力学的变化
血流动力学改变是D N 的重要发病机制之一,N A D P H 氧化酶及其产物R O S 所致的氧化应激在其中
起重要作用:①血管的氧化应激与内皮细胞和血管平滑肌细胞N A D P H 氧化酶介导的O -
2产生有关,O -2本身亦具有调节肾髓质血流和水钠代谢的功能。在肾皮质和外髓层中，由N A D P H 氧化酶产生的O -2高于肾乳头[10]
,O N O O -可以氧化四氢生物蝶呤，导致内皮细胞一氧化氮合酶(e N O S )解偶联产生超氧化物而不再是一氧化氮(N O )
[4,11]
;②肾小球毛细
血管基底膜磷脂在R O S 作用下发生过氧化，使肾小
球通透性增加，蛋白沉积，基底膜增厚，红细胞膜脂质过氧化，膜的流动性降低，对内皮细胞的黏附性增加；低密度脂蛋白过氧化，代谢途径改变，参与肾脏血管的硬化,R O S 可使结缔组织中透明质酸降低，使微血管通透性增加,R O S 还可以选择性降低硫酸肝素蛋白的合成，损害肾小球滤过膜电荷和结构屏障;③脂质过氧化物还可抑制环氧化酶活性，减少前列腺素I 2(P G I 2)的合成，降解N O 使N O 缺乏，引起内皮依赖性血管舒张功能的下降,R O S 的增加和N O 的降低可导致过亚硝酸盐产生，氧化血管细胞中的蛋白、D N A 和脂类，使内皮细胞功能受损,R O S 还可能通过N O 参与肾小球高灌注和
高滤过
[12]
;④
R O S 启动足细胞凋亡，诱导其从基底膜上脱落，使
肾小球内足细胞数目减少[13]
，氧化应激还参与了糖尿病时A G E s 增多导致肾脏毛细血管细胞凋亡的过程，进而可引起细胞功能异常、内皮细胞黏附及肾内高凝状态。
肾脏血液动力学的变化及过量的R O S ，加重了氧化应激，又造成血流动力学的进一步变化，从而产生一种扩增环路，加剧肾脏损伤。
2.2 N A D P H 氧化酶与D N 的肾内基质重构D N 典型病理改变为结节性肾小球硬化，特点
·
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为细胞外基质的过度沉积和肾小管间质纤维化。其中,N A D P H氧化酶引起的氧化应激起重要作用。
肾小球系膜细胞和肾小管上皮细胞均表达N A D P H氧化酶。N A D P H氧化酶活化诱导R O S增多，激活信号转导使单核细胞趋化蛋白-1(M a c r o-p h a g e c h e m o t a c t i c p r o t e i n-1,M C P-1)、T G F-β1等炎性因子过度表达，从而促进细胞外基质(E x t r a c e l l u l a r m a t r i x,E C M)增加和肾小管间质纤维化[6]。X i a 等[14]研究证实，在D N大鼠模型，肾小球系膜细胞和肾小管上皮细胞的N A D P H氧化酶各个亚基表达明显高于对照组，使用g p22p h o x和p47p h o x的反义寡核苷酸，能够抑制高糖所致的Ⅳ型胶原的聚集。T G F-β1是D N的E C M积聚的关键因子[6]，在系膜细胞中,H2O2可使T G F-β1m R N A表达和蛋白的合成明显增加。此外,H2O2还可刺激E C M蛋白胶原Ⅰ、Ⅲ、Ⅳ和层黏连蛋白的表达，增加E C M蛋白的合成。
基质降解系统主要包括纤溶酶原激活剂(P l a s-m i n o g e n a c t i v a t o r,P A)/抑制剂(P l a s m i n o g e n a c t i v a-t o r i n h i b i t o r,P A I)系统和基质金属蛋白酶(M a t r i x m e t a l l o p r o t e i n a s e,M M P)/M M P组织抑制剂(T i s s u e i n h i b i t o r o f m a t r i x m e t a l l o p r o t e i n a s e,T I M P)系统。研究发现，用高半胱氨酸刺激大鼠肾系膜细胞,
g p91p h o x和T I M P21的m R N A表达分别是原来的
1.4倍和1.3倍,R O S也明显增多,N A D P H氧化酶抑制剂D P I可阻断这一效应；应用反义核苷酸技术
抑制p22p h o x亚基后,T I M P21的表达不再增高，表明N A D P H氧化酶与E C M的降解密切相关[15]。高糖可能以R O S为第二信使，上调系膜细胞内P A I-1及P A I-21m R N A的表达和蛋白的分泌，下调P A的表达，降低系膜细胞降解E C M的能力[16]。在肾小管上皮细胞,R O S可上调M M P-9表达，下调T I M P1 (M M P-9的组织抑制剂)和P A I-1表达，使细胞降解E C M的能力增强，加速肾小管基底膜的降解，有利于肾小管上皮细胞转分化为肌纤维细胞并迁移至肾间质，参与肾间质纤维化。
上皮细胞间质转化(M e s e n c h y m a l c e l l s t r a n s d i f-f e r e n t i a t i o n,E M T)也是肾小管间质纤维化的重要原因。对大鼠残余肾模型研究发现，肾小管上皮细胞结构改变，表达α-平滑肌肌动蛋白(S m o o t hm u s c l e a c t i n,S M A)并通过受损的基底膜入侵肾小管周围间质[17]，验证了肾小管间质细胞表型转化的假设。T G F-β1是导致E M T的关键因子,N A D P H氧化酶产生R O S可上调T G F-β1的表达，同时参与介导T G F-β1所致的E M T，应用N A D P H氧化酶抑制剂能够逆转T G F-β1所致的丝裂原活化蛋白激酶(M A P K)和S m a d2的磷酸化以及α-S M A的表达，阻止E M T的发生[18]。
2.3 N A D P H氧化酶与D N的信号转导
2.3.1 M A P K与J A K/S T A T(J a n u s激酶/信号转导与转录激活因子)途径:D N时N A D P H氧化酶活化，诱导R O S增多，激活M A P K与J A K/S T A T信号转导途径，促进M C P-1、T G F-β1、P A I-1等炎性因子过度表达，与E C M的增加和肾小管间质纤维化密切相关。S a k a m o t o等[19]研究发现，
在系膜细胞中，高糖诱导的p38M A P K的活化可被D P I阻断，表明系膜细胞中p38M A P K的激活是通过N A D P H氧化酶产生的R O S介导的。R O S还可通过激活p38M A P K途径而促使S m a d2的磷酸化,N A D P H氧化酶抑制剂能够逆转T G F-β1所致的丝裂原M A P K和S m a d2的磷酸化以及α-S M A的表达。此外,N A D P H氧化酶激活的R O S也影响了J A K/S T A T途径,N a k a j i m a 等[20]发现，在肾小管细胞中，应用白蛋白刺激15 m i n，即可观察到S T A T1和S T A T5的迅速激活，而应用D P I后,S T A T1和S T A T5的酪氨酸磷酸化被抑制。
2.3.2 转录因子的激活：核因子(N F)-κB和激活蛋白-1(A P-1)是普遍存在于细胞核中的转录因子。高糖可活化系膜细胞N F-κB和A P-1[21]，抗氧化剂能有效抑制高糖诱导的N F-κB活化，说明R O S介导了高糖诱导的转录因子的活化。N F-κB激活后能上调M C P-1的表达[22]，单核细胞引起的炎性反应则会造成糖尿病肾小管和肾小球的损伤。在高糖环境下,R O S诱导产生的A P-1还能促进T G F-β1的表达。转录因子的活化可以引起编码其他细胞因子、生长因子和E C M蛋白的基因表达，促进糖尿病的发生发展。
2.3.3 基因多态性：许多研究均表明，基因多态性与D N的发生密切相关。E t o h等[23]证明，在糖尿病鼠肾脏中,N A D P H氧化酶亚基N o x4和P22p h o x表达上调,N A D P H氧化酶依赖的R O S的产生引起肾脏D N A损伤，是D N发展的重要原因。N A D P H氧化酶的p22p h o x亚基242位碱基产生C※T的突变，导致该酶与亚铁血红素结合的第72位氨基酸组氨酸被酪氨酸所替代，直接影响到P22p h o x
亚基的功能。R A G E基因也存在多态性,M a t s u n a g a-I r i e等[24]对P22p h o x基因C242T和R A G E基因G1704T多态性进行联合分析发现，具有P22p h o x242C C基因型
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和R A G E 1740G T +T T 基因型者患D N 的危险性明显增高。3 N A D P H 氧化酶在D N 中的意义
N A D P H 氧化酶在D N 的发生中具有重要作用，多种药物均可在一定程度上抑制其活化，减弱肾脏氧化应激，并已应用于临床，如:①血管紧张素转换酶抑制剂(A C E I )和A n g Ⅱ受体拮抗剂(A R B ):O n -o z a t o 等
[25]
发现应用A C E I 和A R B ，能有效下
调D N 大鼠p 47p h o x 亚基水平，使其体内脂质过氧化蛋白氧化损伤减轻，氧化应激水平下降，蛋白尿的发生减少;②他汀类药物可阻断甲羟戊酸途径介质
的合成，抑制类异戊二烯的产生，从而阻碍各种蛋白酶如G T P 酶、R a c 等转变为活性形式，抑制高血糖诱导的超氧化物形成和p 22p h o xm R N A 上调，导致P K C 、N A D P H 氧化酶等激活减少，具有独立于降脂以外的抗氧化应激作用;③抗氧化剂维生素E 、C 及G S H 能清除多余的R O S ，抑制P K C -N A D P H 氧化酶正反馈激活环，改善氧化应激状态
[26]
;④噻唑烷二
酮类药物(T Z D )可通过激活肾小球中二酰基甘油激酶(D G K )，抑制二酰甘油(D A G )-P K C -细胞信号调节激酶(E R K )通路活性而降低糖尿病鼠N A D P H 氧化酶诱导的R O S ，升高过氧化氢酶活性，改善肾小球高滤过状态，抑制E C M 蛋白的过度产生。C h e n 等[27]
发现，格列酮类与他汀类降脂药合用还具有很好的协同抗氧化应激作用。
近年来对N A D P H 氧化酶抑制剂的研究也成为新的热点。夹竹桃麻素a p o c y n i n 可以通过抑制N A D P H 氧化酶各亚基的聚集而抑制其活性，降低链脲菌素诱导的糖尿病大鼠模型中N A D P H 氧化酶
亚基的过度表达，减少肾脏O -2
产生，降低肾内氧化应激程度，进而阻断R O S 在D N 发病中的信号传导作用，如T G F -β过度表达、P K C 激活、A G E s 的积聚、N F -κB 的激活等信号途径，可最终减少E C M 蛋白过度表达和增加E C M 蛋白的降解，从而延缓D N 的发生发展
[28]
。T a l i o r 等
[29]
选择性阻断血管内皮细胞
N A D P H 氧化酶亚基R a c -1的活性，抑制P 47p h o x 磷酸化激活，阻断N A D P H 氧化酶胞内各亚基的聚合，使R O S 产生减少，明显减轻血管内皮功能失调。P K C 抑制剂如c a l p h o s t i n C 及LY 333531
[11]
能减弱
N A D P H 氧化酶所致氧化应激，减轻白蛋白尿、改善肾小球结构异常，对D N 具有保护作用，有望应用于临床。A G E 受体R A G E 拮抗剂s R A G E 可以阻断A G E -R A G E 的相互作用，抑制N A D P H 氧化酶，亦成为D N 的新靶点
[30]
。
综上所述，糖尿病时的代谢紊乱,N A D P H 氧化酶活化产生R O S ，产生氧化应激，影响肾脏的血流
动力学、肾内基质重构及信号转导等系统，参与D N 的发生发展。因此，对N A D P H 氧化酶的进一步研究，有助于阐明D N 的发病机制。调节N A D P H 氧化酶表达及活性，改善体内氧化应激状态，为D N 的及药物选择提供了新的方向，对D N 的防治具有重要意义。
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96·国际内科学杂志2009年2月第36卷第2期
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d a s ei n d u c
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d u c
e s m o n o c y t ec h e m o a t t r a c t a n t a c t i v i t yv i aa nN F-k a p p a B-
d e p e n d e n t m o n o c y t e c h e m o a t t r a c t a n t p r o t e i n-1-m e d i a t e d
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(编辑：蒋 妍)
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(编辑：蒋 妍)
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国际内科学杂志2009年2月第36卷第2期
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