综述与专论
环氧化酶##药物开发的新靶点
张娟$汪志军%$胡亚楠%%$付秋雁%%$张玉彬
&中国药科大学分子生物学教研室$江苏南京’()))*+
摘要，环氧化酶是花生四烯酸转化为前列腺素途径中的一种关键酶-该酶有两种同功酶，环氧化酶.(是组成型的$环氧化酶.’为诱导型-环氧化酶与炎症/阿尔茨海默病/肿瘤和动脉粥样硬化等疾病的发生/发展及有关药物的研发密切相关$一些非甾体抗炎药即是以环氧化酶.’为靶点-本文综述了环氧化酶.(和环氧化酶.’在生理/疾病中的地位和作用以及环氧化酶抑制剂的研究近况- 关键词，环氧化酶0前列腺素0非甾体抗炎药0环氧化酶抑制剂
中图分类号,1*(23’01454文献标识码,6文章编号,())(78)*2&’))’+)87)’897)8
:;<=>>?;@A B C D A,EF A GH C I@A J K BL A M A=>N O A B J>P Q I R@D S T6U VW X Y Z$[6U VS\].^X Z$T_‘Y.Z Y Z$a_b]X.c Y Z$S T6U V‘X.d]Z &e f g h i j k f l j m no m p f q r p h i s t m p m u v$w x t l h y x h i k h q f r j t q h p z l t{f i|t j v$}h l~t l u’()))*$w x t l h+ E!D J I C<J,"c#$%%&c’(Z Y)(&"
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<A;G>I Q D,"c#$%%&c’(Z Y)(&"*++0=0%),Y’$Y Z2]Z)0U:6;9)0"*+]Z\]d],%0连战祖籍
前列腺素能保护胃和十二指肠粘膜$维护肾及血小板功能$但也能引起炎症和疼痛-在体内$前列腺素由花生四烯酸转化而来$其转化过程的关键酶是前列腺素内过氧化物合成酶$通常称为环氧化酶&#c#$%%&c’(Z Y)($"*++$该酶有两种异构体## "*+.(和"*+.’-"*+.(是结构酶$在大多数组织&胃/肾/血小板和内皮细胞+中都有表达$实施生理性保护功能$参与合成正常细胞活动所需的前列腺素$以调节外周血管阻力/保护胃粘膜/维持肾血流量及调节血小板聚集-"*+.’为诱导酶$通常在单核巨噬细胞/滑膜细胞/软骨细胞/成纤维细胞和内皮细胞等处表达- 她是我的朋友教学设计
传统的非甾体抗炎药&Z%Z),(%0%]2Y$Y Z,].]Z3$Y/. /Y,%0c20X’$U:6;9+阿司匹林用于疼痛和发
热已有一个世纪$但直到(*9(年$"*+在生物学及疾病中的作用被发现后$>Y Z(等才提出阿司匹林的抗炎活性可能是通过抑制环氧化酶活性来实现的-它能有效地抑制受伤部位早期炎症阶段前列腺素的合
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环氧化酶##药物开发的新靶点
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接受日期,’))’.)9.)(
基金项目，江苏省自然科学基金&?@**)**+0南京医科大学应用毒理学江苏省重点实验室开放基金&@’)4*+0中国药科大学校基金&6’))))A+
%’))’届中国药科大学微生物与生化药学研究生
%%’))’届中国药科大学生物制药专业本科毕业生
成!从而达到效果"随着对#$%研究的深入!人们发现#$%不仅仅参与炎症的发生!还和阿尔茨海默病&’()*肿瘤和动脉粥样硬化&’+)等疾病的发生密切相关!因此!#$%有可能成为药物作用的新靶点"近年来!特异性的#$%,-抑制剂已成为新药开发的一个热点"
本文就#$%与有关疾病的关系及#$%,-抑制剂的研究现状作一介绍"
.#$%,.和#$%,-简介
人的#$%,.基因全长-/01!定位于染体234-534464上!包括..个外显子!转录生成-67 01的89:’!蛋白分子量约为;70(<=->?而#$%,-基因全长701!由.@个外显子组成!定位于.3-/6-53-/64上!89:’全长为A6.5A6/01!蛋白分子量也约为;70(<=4>"B#$%,.与B#$%,-氨基酸序列在外显子-及外显子A5.@的同源性达/-C5 D/C!但在外显子4只有47C的同源性=A>"
尽管两种酶催化相同的反应!并有相似的三级结构!但#$%,-主要在炎症等病理反应中起调节作用而#$%,.调节一些正常生理性的E看家F功能" #$%,.几乎在所有的正常组织中表达!而#$%,-的水平则很低"但在前列腺中!这两种酶的含量都很高=/>"在细胞内!#$%,.主要位于内质网!#$%,-则主要位于核膜!因此#$%,-产生的G H I产物可以优先进入核内!调节靶基因的转录?而#$%,.的G H I 产物则通过胞浆分泌至组织间隙或血液内!完成调节生理活动的功能"另外!#$%,.和#$%,-的不同还反映在利用花生四烯酸的来源不同*89:’的稳定性不同和终产物的不同=;>"
-与#$%异常有关的疾病及其相关药物开发
-6.炎症
早在.2;D年就发现#$%在前列腺素合成中具有作用!但直到-@世纪2@年代!其在炎症中的诱导作用才被确定"对动物关节炎模型的研究发现!前列腺素含量的增加是由于#$%,-的表达上升所引起的=D>"在骨关节炎的软骨及风湿性关节炎的滑液中都能检测到#$%,-的高表达"通过对人滑膜细胞和其它炎症细胞&如单核细胞)的培养!发现炎症因子&如J K,.*L:M N*K G+*L H M O*P H M*G(H M和M H M)能诱导#$%,-的高表达!而J K,A*J K,.4等抗炎因子和免疫抑制剂糖皮质激素能降低#$%,-的水平=7>"在离体培养的骨关节炎病人滑膜细胞中能检测到高水平的#$%,-和前列腺素=2>"
另外一种重要的炎症介质QQ一氧化氮&:$)能在骨关节炎的软骨细胞中调节前列腺素的产生!而在滑膜细胞中则不能"对诱导性一氧化氮合酶&R:, $+)与环氧化酶相互作用关系的研究表明!R:$+选择性抑制剂能显著降低#$%,-水平"在R:$+基因敲除&S T U T0U V W0,V X Y)动物的细胞中!G H P
-
的含量显
著下降"在R:$+基因敲除小鼠的尿液中!G H P
-
含量下降达D7C=.@>!但#$%,-蛋白含量没有变化"据此!可以推测:$及其衍生物可能在体内调节#$%,-的活性"
为进一步研究#$%,-在炎症中的地位!人们设计了一些#$%,-特异性抑制剂"人体实验表明! #$%,-特异性抑制剂如#T Z T W V[R1和9V\T W V[R1能有效地骨关节炎*类风湿关节炎!并且没有明显的胃肠道毒性!因此在上述病症的中得到广泛应用=..>"
-6-肾炎
前列腺素&G H I)是重要的生理调节剂!能调节血管紧张性和维持体内的水盐平衡"在哺乳动物的肾脏中!G H I能调节肾小球的血液动力学&B T8V]^, U<8R W I)*肾小管的水盐重吸收和肾素的分泌"长期以来!人们一直认为#$%,.与正常的肾脏功能有关!而#$%,-有另外的功能"但有研究表明!#$%,-分布于大鼠肾脏的致密斑和髓质间质细胞中=.->!致密斑在调节肾小球过滤*近曲小管重吸收以及肾素分泌相互作用中有重要的功能!这与盐平衡*肾流量有关"而#$%,.与#$%,-介导的系统在肾脏的相互作用尚不清楚"
前列腺素受体在肾脏内分布不同!这可能是#$%,.和#$%,-所产生的不同的前列腺素产物对肾脏不同作用而引起的=.4>"对#$%,-基因敲除小鼠的研究发现!组织特异性和时间依赖性的#$%,-表达对动物出生后
肾脏的发育*正常肾脏的结构和功能的维持是很必要的"#$%,-基因敲除小鼠的肾脏发育存在严重的缺陷=.A>"#$%,.染法研究表明!在肾小球系膜细胞增生的肾小球炎症的大鼠模型中!#$%,.在肾小球!主要是系膜细胞中含量大增? #$%,-在致密斑区域含量增多!但在肾小球细胞中没有上调"由此可见!在肾小球中!是#$%,.而非#$%,-在调节前列腺素的合成"
特异的#$%,-抑制剂用于研究正常人体中由#$%,-控制产生的前列腺素对肾生理功能的作用!然而肾功能不全的病人如果服用#$%,-选择性抑
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张恪理-药学进展-@@-年第-；卷第/期
制剂会产生肾衰竭!"#$%因此对于炎症&
究竟应该使用’()*+选择性还是非选择性抑制剂&
要看具体炎症的部位&如对肾小球肾炎&更倾向于应用’()*+非选择性抑制剂%
+,-阿尔茨海默病./01
+222年&34556748等!"9$讨论了/0和炎症的分
子机制关系%/0是一种发展性痴呆&脑中伴随:*淀粉样纤维沉淀&而微神经胶质细胞的表型激活作用与:*
淀粉样斑的形成有关%微神经胶质细胞的激活会导致综合的局部致炎反应&引起炎症物质的分泌%流行病学研究表明&长期服用;</=0>疾病.如风湿性关节炎1的病人患/0的可能性比不服用者减少#2?%但;</=0>在大脑中的具体药理作用尚不明确&许多研究者都试图通过实验来解释’()在/0病中的作用%细胞因子.如=@*"和=@*91和一些急性期蛋白.4A B C D E F 4>D E G H C D 6I 1&如J "*抗胰凝乳蛋白酶./’K 1参与了/0的病理学过程%
一种新的;</=0LL K D E H M 456I 能显著抑制星形胶质细胞中=@*"：诱导的=@*9和/’K 的合成%脂多糖.@N <1诱导的微神经胶质细胞经K D E H M 456I 作用也能降低=@*"：和=@*9的合成%这种作用是通过抑制核因子*O P .;Q *O P 1的活性得以实现的%而;Q *O P 在一定条件下能诱导’()*+的表达%另外&:*
淀粉体能通过微神经胶质细胞刺激前炎性物质的分泌&介导神经毒性和星形胶质细胞的激活&这些作用也能被;</=0>抑制&抑制作用可能是通过N N /R S 的
激活而实现的!"T $%在偶发/0病人的海马锥型层中’()*+表达
升高&并且与淀粉斑密度有关!"U $%对来自转基因小鼠’()*+高表达的神经元的体外研究表明&’()*+
的上调能加强/V D C 4介导的氧化压力.H M 674C 6W D >C G D >>1%将#X 位/0病人尸体的脑部标本与正常死亡者比较&发现神经元’()*+在海马锥型层神经元中的表达是早期/0病人发展性痴呆的一个标
志!"U $%=@*"：和合成的：淀粉多肽能诱导成神经细胞瘤细胞系.<Y *;<31中’()*+的表达和N Z [+的释
放%由于’()*+与/0的发生和发展有密切关系&
因此’()*+可以成为/0的一个基本靶点%
因’()*"和’()*+在体内的组织分布不同&它们在/0病理中的作用与不同的细胞生长过程有关%总的来说&/0病人中’()*"的表达量是上升的%在微神经胶质细胞中&’()*"表达量较高\
而’()*+在神经原细胞中有较高表达!"]$%在/0病人的脑中&’()*"表达呈阳性的微神经胶质细胞基本
上与淀粉样斑有关&/0病人的纺锭状的皮层含有更多的表达’()*"的神经胶质细胞%与对照组标本相比&/0病人的标本中有更多的表达’()*+的神
乞巧歌经原细胞%因此’()*"可能也能作用于中枢神经系统病理过程&也许非特异性的抑制剂对/0更有效%
已有人对特异性和非特异性的;</=0>
在减慢/0病人认知能力下降中的疗效问题进行了探讨&
研究结果发现&一种非特异性的;</=0LL =I *7H ^D C F 4A 6I 在临床实验中显示有很好的效果%
尽管’()的两种同功酶在/0中的作用还不明确&但使用非选择性的;</=0>对/0疗效很好%非选择性;</=0>能抑制炎症&活化微神经胶质细胞&但对/0病人中的褪行性病变过程无效%因此&;</=0>的作用可能是一个联合的机制%对这些机制的研究将为/0的药物研究提供依据&为创新药物的开发提供方向%
+,X 癌症
初步分子生物学研究表明&在人和动物结肠癌组织中’()*+的表达量增高&而在其周围组织未检测到’()*+的表达%大量表达’()*+不仅与结肠癌
和上皮细胞肿瘤有关&且在人乳腺癌_肺癌_子宫癌_宫颈癌组织中的’()*+表达也有所上调!+2$%
体外动物实验还发现&’()*+在膀胱癌和皮肤癌中也有作用%而;</=0>
会显著降低结肠癌动物模型肿瘤的发生率!+"$%
调查表明&在使用阿司匹林和其他;</=0>
药物的人中&结肠癌发病率下降X 2?‘#2?%a 4A H V 8等发现&A D 5D A H M 6V .塞来昔布1能有效防止和抑制/N ’基因突变的腺瘤样息肉瘤小鼠模型的腺瘤%临床前研究显示&’D 5D A H M 6V 不论在体内和体外都能抑制结
肠癌细胞的生长&并且对胃肠道无副作用!++$%美国
Q 0/已批准该药用于家族性结肠腺瘤样息肉瘤.b 4^6564547D I H ^4C H B >E H 58E H >6>&Q /N 1%;</=0>
可抑制肿瘤细胞生长_抑制血管生成和诱导肿瘤细胞凋亡%;</=0>的抗肿瘤机制可能与其抑制’()活性_
导致前列腺素合成减少有关%但迄今为止只是部分探明了它的作用机制%’()*+调节肿瘤细胞增殖和凋亡最可能的机制是通过与其下游的各种前列腺素及血栓素结合相应的受体.包括膜受体c Z *蛋白偶联受体和核内受体c N N /R >1而发挥其相应的作用%
此外&’()抑制剂对脑癌_颈癌及食道癌可能也有作用%
+,#动脉粥样硬化./<1
]
#+环氧化酶LL 药物开发的新靶点
!"病变是由于血管内皮和平滑肌细胞受各种因素损害产生的过度炎症性纤维增殖反应#内皮细胞与巨噬细胞$血小板$平滑肌细胞通过各种生长因子$细胞因子和血管调节因子的作用%使动脉粥样硬化发生和发展#如前所述%在炎症过程中%释放的细胞因子是&’()*的有效诱导剂%&’()*被大量诱导和表达%引起炎症反应的放大和增强#在肺炎衣原体!"炎症模型中发现%在衣原体免疫反应阳性的血管壁中%粥样硬化明显%同时&’()*+,-!和蛋白显著升高#这两者可能有一定的关联#在巨细胞病毒.&/01感染导致的血管平滑肌增生过程中%活性氧簇.234567839:;<3=>?3573>%,’"1与-@)A B是导致病毒表达核细胞免疫反应的关键C*D E#有证据表明F &/0诱导的,’"至少是部分通过&’()*途径实现的%-"!G H>可阻断这一途径%从而抑制平滑肌增生#在血管慢性炎症中%&’()*通过5!/I依赖的旁路途径调节粒)巨噬细胞集落刺激因子.J/)&"@1的活性%对G K)L的影响较小%而后两者可促进巨噬细胞的聚集%吞噬脂质作用#在对人体粥样硬化斑块的检测中发现了大量的&’()*+,-!表达%并且与基质金属蛋白酶.+4627:+364M M9?29637=4>3>%//I>1和7-)’"含量相关C*N E#在!"病变时%以上因素在细胞外基质重构$粥样斑块形成方面有协同作用#I427>发现%特异性&’()*抑制剂.-")D O L1可完全阻止胆固醇诱发的大鼠血管收缩%并明显减少由高胆固醇引
起的I J P
*和I J@
*Q
的生成#故提出F选择性&’()*
抑制剂可能降低高胆固醇并发高血压病人中风的发生率$抑制动脉粥样硬化的形成#
D结语
综上所述%环氧化酶及其产物在正常生理活动和病理过程中有重要的作用#在疼痛$关节炎和心血管疾病中广泛应用的传统-"!G H>%如F阿司匹林$吲哚美辛和布洛芬等%目前正在被考虑用于结肠癌和!H#&’()*选择性抑制剂在疼痛$类风湿性关节炎和骨关节炎方面与传统的-"!G H>相比有其显著的优越性%如53M359:7R和29S359:7R.079::1等#
&’()*作为药物作用的新靶点有广泛的应用前景#&’(的研究促进了&’()*选择性抑制剂的发展%新型-"!G H>已不仅用于炎症的%也用于!H$癌症和!"等病症#目前尚待研究的还有下列问题F.T1由于&’()*在肾脏$胰岛$中枢神经系统等部位也可以组成型表达%并且两种酶都在组织修复中起重要作用%因此%&’()*抑制剂用于心血管$溃疡和肾病的安全性还需进一步研究#.*1花生四烯酸通过&’(和脂氧化酶途径产生二十烷酸类产物%通过这种生物合成途径来介导各种生理功能的机制还不十分清楚%要解决这
些问题%一定要对&’(下游的I J合成酶系及受体进行研究#.D1对花生四烯酸的产物.如U(!
*1
及其合成酶或它们的受体以及在炎症和肿瘤中有一定作用的白三烯进行研究%探讨其是否也能作为开发新药的靶点#
参考文献F
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!I#$李永春*何冰，核因子P$%与炎症性疾病!;$，国外医学内科学分册*I J J J*I N|""}L Q‘P M",
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蒽二酮类抗肿瘤药物的研究进展
2012上海高考数学
杨新颖*倪沛洲*陆涛
|中国药科大学有机教研室*江苏南京I"J J#‘}
摘要L蒽二酮类化合物抗肿瘤活性显著*是一类重要的抗肿瘤药物*本文综述了该类化合物的作用机制’构效关系’心脏毒性的可能原因和开发近况(
关键词L蒽二酮)抗肿瘤)拓扑异构酶[)R%c插入剂)心脏毒性
中图分类号L+O N O*"文献标识码L c文章编号L"J J"+M J O Q|I J J I}J M+J I K"+J M
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蒽环类化合物是I J世纪N J年代发展起来的广谱抗肿瘤药物!"*I$*柔红霉素和阿霉素为其代表药物(在对这类化合物进行的结构修饰中*发现了一系列蒽二酮类化合物(目前*蒽二酮类化合物因其显著
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蒽二酮类抗肿瘤药物的研究进展&
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