收稿日期：2021-03-26作者简介：孙宏新（1969-），男，博士，主任医师，研究方向：中西医结合肿瘤基础和临床研究。Email ：****************。基金项目：2018年度河南省科技攻关计划（编号：182102310286）；第二批国家中医临床研究基地项目（编号：2019JDZX029）；国家中医药管理局第四批全国中医临床优秀人才研修项目（国中医药人教发【2017】24号）。 精元康胶囊脾肾亏虚型癌因性疲乏的临床研究
孙宏新1，
申俊丽2，
孙民朋2，段启2，孟亚奇2
1.河南中医药大学第一附属医院，河南
郑州
450000；2.河南中医药大学，河南
郑州
450046
【摘要】目的
观察精元康胶囊脾肾亏虚型癌因性疲乏（Cancer-Related Fatigue ，CRF ）的疗效。方法 选取符合纳入标准
的患者100例，随机分为对照组和观察组。观察组口服精元康胶囊，对照组口服健脾益肾颗粒。30天为一个疗程，共观察2个疗程。结束后评价两组前后Piper 评分量表、卡氏评分（Karnofsky Performance Status ，KPS ）、中医证候积分量表，抽取前后外周血检查T 细胞亚、TNF-α、IL-6以及血常规、肝、肾功指标，评价精元康胶囊对恶性肿瘤及癌因性疲乏患者的临床疗效及安全性。结果 后观察组在疲乏状况方面，疲乏总分、行为、认知维度评分明显低于对照
组（P ＜0.01），感觉维度评分低于对照组（P ＜0.05），情感维度评分两组无明显差异（P ＞0.05）。后观察组KPS 较对照组显著性增加（P ＜0.01），观察组有效率（85%）明显高于对照组（53%）（P ＜0.01）。后观察组证候总分明显低于对照组（P ＜0.05），观察组有效率明显高于对照组（P ＜0.01）。后观察组CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平高于对照组（P ＜0.05），
CD8+水平低于对照组（P ＜0.05）。后观察组TNF-α、IL-6水平低于对照组（P ＜0.05）。结论应用精元康胶囊癌因性疲乏患
者，可调节其免疫及炎症因子，提高机体的免疫功能，有效改善CRF 症状，提高患者生活质量。
【关键词】精元康胶囊；癌因性疲乏；脾肾两虚；健脾益肾法中图分类号：R730.52；R730.6
文献标志码：A
DOI ：10.19811/jki.ISSN2096-6628.2021.03.008
Clinical Study of Jingyuankang Capsules in the Treatment of Cancer-related
Fatigue with Deficiency of Spleen and Kidney
SUN Hong-xin 1，
SHEN Jun-li 2，
SUN Min-peng 2，
DUAN Qi 2，
MENG Ya-qi 2
1.The First Affiliated Hospital of Henan University of Chinese Medicine ，Zhengzhou 450000Henan ，China ；
2.Henan University of Chinese Medicine ，Zhengzhou 450046Henan ，China
Abstract：Objective To observe the clinical efficacy and therapeutic mechanism of Jingyuankang Capsules in the treatment of cancer-related fatigue （CRF ）with deficiency of spleen and kidney.Methods From January 2019to December 2019，100patients with advanced malignant cancer complicated with CRF and meeting the inclusion
criteria were included into the trial.The patients were randomly divided into control group and observation group ，50cases in each group.The observation group was given Jingyuankang Capsules orally ，and the control group was given Jianpi Yishen Granules orally.Thirty days constituted one course of treatment ，and the treatment covered 2courses.Before and after treatment ，we observed the changes in the Piper scale scores ，Karnofsky Performance Status （KPS ）scores ，traditional Chinese medicine （TCM ）syndrome scores ，the levels of T cell subsets ，tumor necrosis factor alpha （TNF-α），and interleukin 6（IL-6）in the peripheral blood
samples ，and parameters of the routine blood analysis ，liver function and kidney function.After treatment ，the clinical efficacy and safety in the two groups were evaluated.Results After treatment ，fatigue overall scores ，and scores of the dimension of behavior and cognition in the observation group were significantly lower than those in the control group （P <0.01），
and sensory scores were also lower than those in the control group （P <0.05）.There was no significant difference in emotional scores between the two groups （P >0.05）.The KPS scores of the observation group were significantly
increased as compared with those of the control group after treatment（P<0.01），and the effective rate of the observation group was85%and that of the control group was53%，the effective rate of the observation group being significantly higher than that of the control group（P<0.01）.After treatment，the total scores of TCM syndrome in the observation group were significantly lower than that in the control group（P<0.05），and the effective rate of the observation group was85%and tha
t of the control group was49%，the effective rate of the observation group was significantly higher than that of the control group（P<0.01）.The levels of CD3+，CD4+and CD4+/CD8+in the observation group were higher and the level of CD8+was lower than those in the control group after treatment （P<0.05）.After treatment，TNF-αand IL-6levels in the observation group were lower than those of the control group（P<0.05）.Conclusion Jingyuankang Capsules are effective in the treatment of CRF with deficiency of spleen and kidney by regulating immune and inflammatory factors，improving immune function，effectively relieving CRF symptoms and enhancing the quality of life of CRF patients.
Keywords：Jingyuankang Capsules；cancer-related fatigue；deficiency of spleen and kidney；therapy of invigorating spleen and nourishing kidney
恶性肿瘤现已成为严重威胁人类健康的疾病，癌因性疲乏（Cancer-Related Fatigue，CRF）成为肿瘤患者生活质量下降的主要原因之一[1]。研究显示，在接受化疗、放疗及生物的癌症患者中，约58%至90%的患者出现乏力，晚期癌症患者的疲劳患病率从51%至89%不等[2]。CRF通常伴有乏力、精神和睡眠障碍，常导致患者社交、认知和职业能力的下降，持续时间较长，影响患者的生存质量[3]。
目前，社会心理干预、体育运动、营养支持等疗法经常被用来改善CRF患者症状，但其整体疗效却并不理想[4-7]。精元康胶囊是我们基于中医经典理论，并结合临床实践研制出的复方，属于正规医院制剂。前期研究发现[8-11]，精元康胶囊从骨髓有核细胞、骨髓造血细胞生成率、造血微环境等方面改善化疗所致骨髓抑制，具有潜在改善癌因性疲乏症状及提高患者生活质量的疗效。
基于此，本研究拟通过随机对照试验来验证精元康胶囊缓解CRF患者的临床疗效并初步探讨其作用机制。
1资料与方法
1.1研究对象收集2019年1月至2019年12月在河南省中医院、河南中医药大学第一附属医院、河南中医药大学第三附属医院肿瘤科门诊就诊且符合纳入标准的患者100例。研究对象进入试验前均签署知情同意书，本研究通过河南省中医院伦理委员会审查。
1.2筛选标准
1.2.1西医诊断标准（1）恶性肿瘤诊断标准
①参考《临床诊疗指南·肿瘤分册》[12]中的标准确诊为肿瘤患者，或病理学明确诊断为肿瘤患者；②按国际抗癌联盟（UICC）的TNM分期标准，经病理学诊断为ⅢB期-Ⅳ期的恶性肿瘤患者。（2）CRF
诊断标准参照国际疾病分类（ICD-l0）应用指导手册中的诊断标准[13]。CRF是主观感觉疲劳异常严重，这种疲乏不适症状每次发作持续时间超过2周，且在近1月反复发作，活动或休息不明显缓解。除了具备以上条件，并且出现以下的至少5个不适症状：①主观感觉身体非常虚弱，周身乏力；②做事无法集中精神；③没有激情或有强烈的失落感，无精打采；④轻度或严重睡眠障碍；
⑤即使通过休息、甚至睡眠方式，乏力仍不能缓解；⑥无法正常活动或活动能力受限；⑦容易出现悲伤、愤怒、焦躁、受挫感明显等不良情绪；
⑧对于先前能够正常进行的日常活动，完成能力下降；⑨在短时间内，记忆力迅速下降、减退，甚至丧失；⑩活动后疲乏加重，但休息后疲乏症状仍持续甚至几个小时都不能减轻。
1.2.2中医证候诊断标准（脾肾亏虚型）标准制定严格参考《中药新药临床研究指导原则》[14]（2002版）、“十三五”规划本科教材《中医诊断学》及专家意见进行脾肾亏虚辨证。拟定癌因性疲乏症状分级量化表，纳入疲倦乏力、头晕、心悸少
寐、恶心呕吐、食欲减退、夜尿频次、腰膝酸软、梦多易醒、癌痛、唇甲无华、面苍白或萎黄、舌淡，苔薄白，脉细无力为主症；耳鸣、盗汗、四肢发麻、大便异常为次症。主证2项，加次证1项；或主证1项，加次证2项，即可诊断。主证按无、轻、中、重分别给与0、3、6、9分，次症同样分为四个级别分别给与0、2、4、6分，所有条目相加之和为中医证候积分。由两位副主任医师以上级别的医师判定后，方可入组。
1.2.3纳入标准①按国际抗癌联盟（UICC）的TNM分期标准，经病理学诊断为ⅢB期-Ⅳ期的恶性肿瘤患者；②符合国际疾病分类（ICD-l0）应用指导手册中CRF诊断标准；③符合中医临床辨证为脾肾亏虚证型患者；④年龄18~80岁，预期生存期超过3个月；⑤KPS评分≥60分；⑥近1月未行化疗、放疗的患者；⑦无精神类疾病，神志清楚，能够理解知情同意书内容，表达清晰，自愿参加此次研究。
1.2.4排除标准①已知对本研究使用药物过敏者；②妊娠期、哺乳期妇女，以及有受孕可能未使用避孕措施者；③同时采用同类受试药物或正在接受其他药物临床试验者；④有严重的心、脑、肝、肾等器质病变，造血功能障碍者；⑤明显吞咽困难、进食梗阻、肠道梗阻及严重感染者。
1.2.5脱落标准①因患者自身原因未按时、按疗程用药，不能判定疗效者，或重要指标资料缺乏而影响疗效判定者；②用药过程出现不能预料且比较严重的其他并发病者；③中途放弃，自愿退出者。
1.2.6终止试验标准①出现无法耐受的严重不良反应而终止的病例，同时进行详细记录。②因病情进展，需要住院的患者。
1.3样本量估算及分组方法
（1）样本量计算：根据前期临床观察健脾益肾颗粒有效率为50%，临床观察精元康胶囊预计有效率预计为86.7%，规定α=0.05（单侧检验），β= 0.10（单侧检验），p2为历史对照的总体率，p1为试验结果的总体率，p1≠p2，令p=（p1+p2）/2，根据两样本率比较所需样本含量计算公式[13]
n=2p（zα+zβ）2（1-p）/（p1-p2）2
该试验：p2=0.50，p1=0.867，p=（0.867+0.70）/ 2=0.7835，令单侧界值zα=1.645，单侧界值zβ= 1.282，代入上述公式得出n=45，脱落率按照10%
计算，则样本量为50例，观察组、对照组各50例，共需纳入样本数为100例。
（2）完全随机分组方法由SPSS21.0软件完成。以前瞻性的随机对照法进行临床研究。采用SPSS 21.0软件中“随机数字生成器”产生随机分配结果。将随机分配结果制成随机卡片，装入不透光的信封并在信封上编上序号备用。研究人员按其初次就诊先后顺序对应提前设计好的随机信封序号，拆开信封，取出随机卡，按随机卡分组进行用药。将符合纳排标准的病例按上述方法分为观察组及对照组各
50例。
1.4方法
观察组：口服精元康胶囊（精元康胶囊组成：熟地、淫羊藿、山药、女贞子、人参、黄芪、当归、鸡血藤、砂仁、甘草、生姜、大枣等。规格：0.5g/粒，河南省中医药研究院制剂室提供，批准文号：豫药制字Z05010636，批号：160302）。服药方法：从初次就诊开始第1天口服至第60天，4粒/次，tid，30天为1个周期。对照组：口服健脾益肾颗粒（健脾益肾颗粒组成：党参、枸杞子、女贞子、白术、菟丝子、盐补骨脂。规格：30g/袋，10袋/盒，生产企业：重庆希尔安药业有限公司，批准文号：国药准字Z10983006）。服药方法：从初次就诊开始第1天口服至第60天，30g/次，bid，30天为1个周期。（注：两组患者均从初次就诊开始口服药物，30天为1周期，连续观察2周期。前后进行安全性指标和不良事件评估，直至疾病进展或出现不良反应不能耐受为止。两组患者基础一致，均不使用放化疗、以及和观察药物近似影响疗效判定的药物。）
1.5疗效评价
1.5.1疲乏状况评估采用Piper疲乏自评量表修订版（Revised Piper’s Fatigue Scale，RPFS）[15，16]对患者的疲乏状况进行评价。此表包括22个纳入评分的条目和5个不纳入评分的开放性问题，分为4个维度进行评价疲乏程度。其中行为维度包括3～8条共6个条目，情感维度包括9～13条共5个条目，感
觉维度包括14～18条共5个条目，认知维度包括19～24条共6个条目。每个条目评分0～10分，分数越高，疲乏症状越严重。总量表及每个维度评分等于各项所属条目分数平均分。同样，所得分值越高，CRF程度越严重。根据得分情
况，把CRF分为轻、中、重三个等级，评分分别为0～3分、4～6分、7～10分。
1.5.2生活质量评估采用卡氏评分（Karnofsky Performance Status，KPS）评价生活质量。该量表分为100分～0分，共11个等级，分数从髙到低，生存质量逐渐降低。疗效评定：显效：KPS后较前上升≥20分；有效：10分≤KPS上升＜20分；稳定：0分＜KPS上升＜10分；无效：KPS不升或下降≥10分。
1.5.3中医证候疗效评估采用中医症状与体征记分标准表记录两组病例中医临床症状、体征的改善情况。记录两组患者前后中医证候积分，并进行评价。疗效评定标准：临床痊愈：临床无不适症状或稍有不适感，证候积分减少90% ~100%；显效：症状大部分减轻，仍有不适，证候积分减少70%~
90%；有效：症状、体征都有所减轻，证候积分减少30%~70%；无效：临床表现无任何减轻，甚至加重，证候积分减少<30%。计算公式（尼莫地平法）：（前证候积分-后证候积分）/前积分×100%。
1.5.4血清免疫学评估记录两组前后外周血中各T淋巴细胞亚，主要为总T成熟细胞（CD3+）、T辅助细胞（CD4+），T抑制细胞（CD8+）、T辅助细胞与T抑制细胞的比值（CD4+/CD8+）。前后进行组内和组间比较评价疗效。
1.5.5血清炎性因子评估记录两组前后外周血中肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白介素6（IL-6）。对前后进行组内和组间比较评价疗效。
1.5.6安全性评价根据前后血常规、肝功能、肾功能指标，对安全性进行评价，观察并记录各项不良事件。
1.6统计分析
采用SPSS21.0统计软件进行数据分析，计数资料采用χ2检验，计量资料符合正态分布用t检验，不符合正态分布用秩和检验，等级资料比较采用秩和检验。P＞0.05表示差异无统计学意义，P＜0.05表示有差异统计学意义。
2结果
2.1一般资料
观察组期间1例受试者中途退出，2例受试者服用影响疗效判定的药物，共纳入47例；对照组中2例患者服用其他影响疗效评价中药，1例资料收集不完整，缺乏重要指标，2例因出现其他症状住院，入组45例。本研究最终纳入92例受试者。观察组中男26例、女21例，肺癌25例、胃癌12例、结直肠癌10例，Ⅲ期24例、Ⅳ期
23例，年龄分布37~80岁；对照组中男24例、女21例，肺癌24例、胃癌12例、结直肠癌9例，Ⅲ期23例，Ⅳ期22例，年龄分布36~80岁。两组在年龄、性别、癌种分布及临床分期方面差异无统计学意义（P＞0.05），两组基线均衡可比。2.2两组疲乏状况
观察组后疲乏总分、行为、情感、感觉、认知维度，评分均较前明显下降（P＜0.01）。对照组后较前疲乏总分、行为、感觉、认知评分明显下降（P＜0.01）。后与对照组比较，观察组疲乏总分、行为、感觉维度评分认知评分改善情况优于对照组（P＜0.01）。见表1。
表1两组前后Piper疲乏量表分评分（x±s，分）Table1Changes in Piper scores between two groups
after treatment
疲乏评分
疲乏总分
行为得分
情感得分
感觉得分
认知得分
观察组
前
5.51±1.24
5.58±1.45
5.50±1.64
5.63±1.36vtp
5.32±0.99
后
4.27±1.01①
3.85±1.47①
5.02±1.54①
4.63±1.19①②
3.51±0.71①
对照组
前
5.49±1.14
5.43±1.27
5.43±1.26
5.89±1.21
5.19±1.07
后
4.87±1.17①
4.66±1.42①
5.24±1.43
5.26±1.37①
4.33±1.00①
悼念玛丽居里注：与本组前比较，①P＜0.01；与对照组后比较，②P＜0.05。
2.3生活质量
与本组前相比，对照组（P＜0.05）与观察组（P＜0.01）患者均较前KPS评分增高。后观察组KPS评分提高程度高于对照组（P＜0.01），见表2。
2.4中医证候积分
2.4.1证候积分与本组前比较，两组患者中医证候积分均明显下降（P＜0.01）。后观察组中医证候总分改善情况优于对照组（P＜0.05），见表3。
2.4.2证候积分疗效观察组47例中显效12例、有效28例、无效7例，有效率85%；对照组45例中显效7例、有效15例、无效23例，有效率
杭州15岁初中生确诊来源查清49%。观察组有效率明显高于对照组（P＜0.01）。见表4。
表4两组中医证候疗效比较
Table4Overall efficacy of TCM syndrome scores
between two groups
组别
观察组对照组例数
47
45
痊愈
显效
12
7
有效
比较优势理论28
15
无效
7
23
总有效率
n（%）
40（85）
22（49）
Z
-
3.533
P
0.000
注：经秩和Mann-Whitney U检验，Z=-3.537，P＜0.01，后组间差异具有统计学意义。
2.5血清免疫学与本组前比较，对照组CD3+、CD4+及CD4+/CD8+比值上升（P＜0.05）；观察组CD3+、CD4+值显著上升（P＜0.01），CD4+/ CD8+比值上升（P＜0.05），CD8+水平较前显著下降（P＜0.01）。后与对照组比较，观察组患者CD3+、CD4+及CD4+/CD8+水平均高于对照组（P＜0.05），CD8+水平低于对照组（P＜0.05），见表5。
2.6血清炎性因子与本组前比较，对照组患者（P＜0.05）与观察组患者（P＜0.01）TNF-α、IL-6水平均降低。后与对照组比较，观察组TNF-α和IL-6水平低于对照组（P＜0.05），见表6。
表6两组前后患者炎症介质指标疗效比较（x±s）Table6Changes in inflammation indicators between
two groups
组别
观察组
对照组
TNF-α（pg/mL）
前
23.35±10.31
22.73±11.33
后
18.44±9.66②
19.86±10.66①
IL-6（pg/mL）
前
36.50±13.42
32.70±11.95
后
24.81±14.48②
25.62±13.75①
注：与本组前比较，①P＜0.05；与对照组后比较，②P＜0.05。
2.7安全性
2.7.1血常规评价与本组前比较，观察组Hb较前明显上升（P＜0.01），WBC平均水平较前稍有增高（P＜0.05）；对照组中Hb较前上升（P＜0.05）。后与对照组比较，观察组Hb平均水平增高更多（P＜0.05），见表7。
表7两组前后血常规比较（x±s）
Table7Plasma WBC，Hb and PLT between two
groups of patients
组别
观察组
对照组
时间
前
后
前
后
WBC（×109/L）
5.23±1.09
5.52±0.82①
5.05±1.05
5.26±0.82
Hb（g/L）
117.06±13.50
解放军理工大学学报123.34±8.27②
115.42±12.85
119.51±9.16①
PLT（×109/L）
158.96±41.14
154.28±38.76
163.38±41.87
164.27±37.14注：与本组前比较，①P＜0.05；与对照组后比较，②P＜0.05。
2.7.2肝、肾功能评价两组患者前ALT、AST、BUN、Cr平均水平差异无统计学意义（P＞0.05）。后两组患者ALT、AST、BUN、Cr较前无明显差异（P＞0.05），见表8。
表2两组前后KPS评分比较（x±s，分）Table2Changes in KPS scores between two groups
after treatment
分组
观察组对照组例数
47
45
KPS评分
前
70.21±8.467
68.89±7.752
后
84.26±12.11①②
77.56±11.51①
注：与本组前比较，①P＜0.01；与对照组后比较，②P＜0.01。
表3两组前后中医证候积分比较（x±s，分）
Table3Changes in Traditional Chinese Medicine
（TCM）syndrome scores between two groups
after treatment
分组
观察组对照组例数
47
45
中医证候积分
前
80.89±12.99
75.96±10.84
后
56.88±10.39①②
64.78±13.97①
注：与本组前比较，①P＜0.01；与对照组后比较，②P＜0.05。
表5两组前后免疫学指标比较（x±s）Table5Changes in immunological indicators between
two groups
T细胞亚
CD3+（%）
CD4+（%）
挫折也是一种幸福
CD8+（%）
CD4+/CD8+
观察组
前
68.62±8.73
37.88±7.60
28.44±5.48
1.41±0.45
后
70.09±9.48②
42.49±7.86②
24.34±5.23
1.73±0.51①②
对照组
前
65.66±8.62
33.76±6.68
27.62±5.18
1.52±0.67
后
68.33±7.11①
35.16±9.12①
26.18±6.84
1.68±0.93①
注：与本组前比较，①P＜0.05；与对照组后比较，②P＜0.05。
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