CHINESE JOURNAL OF HISTOCHEMISTRY AND CYTOCHEMISTRY
第29卷第6期2020年12月
V ol.29.No.6December.2020
〔收稿日期〕2020-02-06 〔修回日期〕2020-12-10
〔基金项目〕国家级大学生创新创业训练计划
(201810367025)；蚌埠医学院自然科学基金重点项目（BYKY1822ZD ）
〔作者简介〕朱清，女（1984年），汉族，硕士
*通讯作者(To whom correspondence should be addressed)：***************
朱清，李楠，武侠，黄园莉，唐明洋，吴礼高*
(1蚌埠医学院第一附属医院病理科，蚌埠 233004；2蚌埠医学院病理学教研室，蚌埠 233030)
〔摘要〕目的 探讨琥珀酸脱氢酶（succinate dehydrogenase, SDH ）缺陷型肾癌的临床病理特征、诊断及。方法 分析SDH 缺陷型肾癌的临床病理特征、免疫表型及分子遗传学特征。结果 肾肿瘤灶呈实性、灰黄，质软。镜检见肿瘤边界清楚，细胞排列呈实性、巢状、小管状，细胞质空泡状，胞质内含嗜酸性或浅染的絮状物质，未见核分裂像及坏死。免疫组织化学染显示PAX8、CK （AE1/AE3）、EMA 、P504s 均阳性，SDHB 阴性。患者组织蜡块全外显子测序结果提示 SDHB 基因外显子区域发现一处杂合突变。（c.725G>Ap.R242H ）。结论 SDH 缺陷型肾癌发病率罕见，具有特征性的病理组织形态学表现、免疫表型呈特征性的SDHB 表达缺失。在临床诊疗过程中，应详细询问患者病情及家族遗传史，必要时进行基因检测明确诊断。 〔关键词〕肾脏肿瘤；SDHB ；免疫组织化学；基因检测
〔中图分类号〕R365 〔文献标识码〕A DOI ：10.16705/ j. cnki. 1004-1850. 2020. 06. 007
Clinicopathological features of succinate dehydrogenase-deficient renal cell carcinoma
Zhu Qing, Li Nan, Wu Xia, Huang Yuanli, Tang Mingyang, Wu Ligao *
(1Department of Pathology, the First Affiliated Hospital of Bengbu Medical College, Bengbu 233004; 2Department of Pathology,
Bengbu Medical College, Bengbu 233030, China)
〔Abstract 〕Objective To investigate the clinicopathological features, diagnosis and treatment of succinate dehydrogenase (SDH)–deficient renal cell carcinoma. Methods The clinical and pathological features, immunophenotype and molecular genetic char -acteristics of SDH-deficient renal cell carcinoma were retrospectively analyzed. Results The kidney tumor was solid, gray-yellow and soft. Microscopic observation showed that the tumor boundary was clear, the cells were arranged in solid, nested, small tubular growth, the cytoplasm was vacuolated, and contained eosinophilic or lightly stained flocculent material, and no mitotic figures and necrosis were seen. Immunohistochemical staining showed that the tumor tissue were positive for PAX8, CK (AE1/AE3), EMA, P504s but negative for SDHB. The whole exon sequencing results of the wax block of the patient’s tissues suggested that a heterozygous mutation was found in the exon region of the SDHB gene. (c.725G>Ap.R242H). Conclusion The incidence of SDH-deficient renal cell carcino -ma is rare, with a characteristic pathohistological morphological manifestation and lack of SDHB expression in the immunophenotype. In the clinical diagnosis and treatment process, the patient’s condition and fa毛集论坛
mily genetic history should be asked in detail, and genetic testing should be performed to confirm the diagnosis if necessary.
〔Keywords 〕Kidney tumor; SDHB; immunohistochemistry; genetic testing
琥珀酸脱氢酶（succinate dehydrogenase, SDH ）缺陷型肾癌是一种罕见的肾脏肿瘤，好发于年轻人，男性略多于女性；该肿瘤呈高度遗传相关性，患者
往往存在SDH 相关基因的胚系突变，以B 型SDH （SDHB ）突变最常见，其次是C 型SDH （SDHC ），
A 型SDH （SDHA ）和D 型SDH （SDHD ）更为罕见，导致线粒体复合物Ⅱ功能缺陷而致瘤，约30%患者表现为多灶性或双侧肾脏发生肿瘤。SDH 缺陷型肾癌是2016版WHO 肾脏肿瘤新分类新增肿瘤[1]，目前国内外报道不多，本文分析SDH
B 缺陷型肾癌的临床病理特征、免疫表型及分子遗传学特征，旨在提高临床及病理医师对此类肿瘤临床病理特征的认识。
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材料与方法
1 临床资料
患者女性，58岁，因“体检发现左肾占位1周”于2019年 4月入院就诊。患者无尿频、尿急、尿痛及肉眼血尿，无腰腹部疼痛及寒战发热等症状。体格检查未见异常。外院腹部CT 提示左肾下极占位，肾癌可能；左肾前方混杂性密度结节。患者既往体检：主诉于2016年1月于外院行右大腿肿块切除术，术后外院病理示肿块呈囊实性，大小约5.5cm×5.0cm×3.5cm ，囊性区域内容物已流失，右股部分化差的滑膜肉瘤（横纹肌样）；免疫组织化学标记结果：CKP 、vimentin 均阳性，LCA 、CD3、CD20、CD79α均阴性，Ki-67约10%。兄弟妹5人中有2人有肾脏肿瘤病史且2人已行肾脏肿瘤切除手术（病理提示肾癌），无其它肿瘤病史，父母未曾体检，具体不详。
2 方法
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标本经10%中性福尔马林固定，常规石蜡包埋，4μm 厚连续切片，HE 染，光镜下观察。免疫组织化学染采用Envision 两步法，以TBS 缓冲液代替一抗作空白对照。抗PAX8、CK （AE1/AE3）、EMA 、P504s 、CD117、CD10、CK8、Vimentin 、CK7、CA9、Claudin-7、SDHB 、HMB45、TFE-3、ALK-1等抗体均购自福州迈新生物技术开发有限公司，二抗为鼠兔通用型抗体，DAB 显。在患者知情同意下，将患者蜡块送检安徽博奥医学基因检测有限公司进行全外显子基因测序，然后进
一步应用一代测序验证。
结 果
左侧肾脏切除标本，大小 7.0cm×5.0cm×4.0cm ，切面见一灰黄结节，大小 2.5cm×2.0cm×2.0cm ，质软，部分可见包膜（图1
）。
图1标本大体观。肾脏一枚，表面见一灰黄结节，境界清楚
Fig.1 Grossing of the specimen. One kidney with gray-yellow nodules on the surface, with clear boundary
HE 染标本观察见肿瘤边界清楚，细胞排列呈实性、巢状、小管状生长，细胞质空泡状，胞质内含嗜酸性或浅染的絮状物质，核形规则，染细，核仁不明显，呈低级别核，未见核分裂像及坏死（图
2A ）。手术切缘阴性。WHO/ISUP 分级：G2，pT1α。免疫组织化学染检查显示：肿瘤组织呈SDHB 阴性，仅见内陷的正常肾小管为阳性（图2B ），PAX8（图3A ）、CK （AE1/AE3）、EMA （图3B ）、P504s 阳性，CD117（图4A ）、CD10、CK8（图4B ）局灶阳性，Vimentin 、CK7、CA9、分组网
Claudin-7、HMB45、TFE-3、ALK-1均阴性。
鉴于患者有明确的肾脏肿瘤家族史，对该家族谱系行基因检测。送检患者蜡块行全外显子测序，结果提示在 SDHB 基因外显子区域发现一处杂合突变（c.725G>Ap.R242H ）：c.725G>A （鸟嘌呤＞腺嘌
呤），导致氨基酸改变 p.R242H （精氨酸＞组氨酸）（图3），此突变位点已明确报道为致病突变[2]。
进一步应用一代测序验证，两者结果一致。综上该病例诊断为（左侧）肾脏琥珀酸脱氢酶（SDH ）缺陷型肾癌。
朱清等.琥珀酸脱氢酶缺陷型肾癌的临床病理特征第6期 531
讨 论
琥珀酸脱氢酶（SDH ）是一种线粒体酶复合物，由SDHA 、SDHB 、SDHC 和 SDHD 四个蛋白质亚基
组成，参与在三羧酸循环和线粒体电子传递链运输。催化琥珀酸盐氧化为延胡索酸，也参与呼吸链中电子转运[3-5]。其中编码SDHA [6]（5p15.33）、SDHB （1p36.13）、SDHC （1q23.3）和SDHD [7]
（11q23）
的基因分别位于不同的染体上，任何一个亚单位
缺失都将使该复合物不稳定，导致线粒体复合物Ⅱ
图2肿瘤组织显微病理特征和免疫表型。A ，HE 染；B ，SDHB 免疫组织化学染；C ，PAX8免疫组织化学染；D ，EMA 免疫组织化学染；E ，CD117免疫组织化学染；F ，CK8免疫组织化学染；比例尺，50μm
Fig. 2 Micropathological characteristics and immunophenotypes of the tumor tissues. A, HE staining;
B, SDHB immunohistochemical staining; C, PAX8 immunohistochemical staining; D, EMA immunohistochemical staining; E, CD117 immunohistochemical staining; F, CK8 immunohistochemi -cal staining; scale bar, 50μm
中国组织化学与细胞化学杂志
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功能缺陷而诱导肿瘤发生。SDHA 基因突变与胃肠道间质瘤（GIST ）的发生有关；SDHB 基因突变与腹部和头颈部副神经节瘤、肾癌密切相关；SDHC 基因突变与头颈部副神经节瘤和肾癌有关；SDH
D 突变与头颈部和腹部副神经节瘤、肾上腺嗜铬细胞瘤及胃肠道间质瘤等肿瘤的形成相关。研究报道SDH 相关基因发生突变或表达异常与多种疾病的发生密切相关，即SDH 缺陷相关性肿瘤，例如垂体腺瘤、肺软骨瘤、神经母细胞瘤、肾嗜酸细胞腺瘤、甲状腺乳头状癌、精原细胞瘤、胰腺神经内分泌肿瘤等。1 临床特征
2004年Vanharanta 等[8]首次提出SDH 缺陷型肾癌，此类型肾癌罕见，好发于年轻成人，具有明显的遗传性，绝大多数患者单侧肾脏发生肿瘤，30%的患者表现为肿瘤多灶性或双侧肾脏发生[9]。大多数患者表现为SDH 相关基因的胚系突变，其中最常见的是 SDHB 突变，其次为SDHC ，而SDHA 和SDHD 突变非常罕见。SDH 缺陷型肾癌的临床特征主要表现为腰部疼痛或偶然发现，可有个人或家族性副神经节瘤病史，或存在SDH 缺陷型GIST [10]，约1/3可发生转移，仅表现为低级别形态者转移少见。2 病理特征
病理形态学肉眼表现为肿瘤界限清楚，实性红或棕外观，可有不同程度多囊变，通常无坏死，病变局限于肾脏，无肾窦、静脉或肾周脂肪组织侵犯；镜下肿瘤边界清楚，肾小管卷入常见，瘤细胞排列呈实性、巢状或小管状，散在小囊，内含嗜酸性物质，核形规则，染细，核仁不明显，特征性的组织学表现为胞质空泡状、内含嗜酸性或浅染的絮状物质，超微结构下，这些包涵体为巨大线粒体，大部分病例（75%）细胞核为低核级且缺乏凝固性坏死，少部分为高核级甚至可伴肉瘤样改变；此外，肿瘤间质内可见肥大细胞浸润。此类肾癌免疫表型
呈特征性的SDHB 表达缺失，当出现罕见的SDHA 基因突变型肾癌时，SDHA 和SDHB 免疫组织化学标记均为阴性。免疫组织化学判读SDHB 表达时需与周围的正常肾组织作比较，此外部分胞质透明的肾细胞癌SDHB 染较弱，而非真阴性，此时不能诊断为SDHB 缺陷型肾癌。然而，其它免疫组织化学标志物的诊断价值有限，例如仅30%的病例CK 阳性，PAX8和Ksp-cad 多为阳性，大多数病例CK7阴性，神经内分泌标志物阴性[11]。3 鉴别诊断
SDH 缺陷型肾癌需与以下肾癌类型进行鉴别，如透明细胞性肾细胞癌、嫌性肾细胞癌、肾嗜酸细胞腺瘤/肾嗜酸细胞腺瘤病、嗜酸性细胞癌／嫌细胞癌混合型、获得性囊性病相关的肾细胞癌、遗传性平滑肌瘤病肾细胞癌综合征和PTEN 错构瘤综合征等。必要时可提取肿瘤组织或患者血液 DNA 进行基因检测，进一步明确诊断[12]。4 与预后
SDH 缺陷型肾癌的方式，目前尚无循证医学指南参考。手术切除仍是首选的方式。如肿瘤处于早期或体积较小可选择保留肾单位手术，包括肾部分切除术或肿瘤消融。对于进展期的肾癌建议首先行全面检查，明确肿瘤目前生长情况，结合患者病情，可考虑行手术切除或分子靶向药物治
疗[13]。此外，这类患者需要密切监测其它易受累器官的发病情况，定期随访观察。在临床诊疗中，针对肾脏肿瘤患者，尤其是年轻患者，应该详细询问患者病情及有无肿瘤家族史，必要时行基因检测明确诊断，有利于指导临床的决策及促进优生优育[14]。本例病例有个特殊之处，患者自诉有右股部滑膜肉瘤病史，可能随着对SDH 缺陷型肾癌深入研究， SDH
缺陷相关性肿瘤会在未来出现新的面孔。
图3 家族谱系基因检测。SDHB 基因外显子区域发现一处杂合突变（c.725G>Ap.R242H ）Fig. 3 Family pedigree gene detection. A heterozygous mutation in the exon region of the SDHB gene
朱清等.琥珀酸脱氢酶缺陷型肾癌的临床病理特征
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参 考 文 献
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