造血干细胞

一定义

造血干细胞是骨髓中的干细胞，具有自我更新能力并能分化为各种血细胞前体细胞，最终生成各种血细胞成分，包括红细胞、白细胞和血小板。也是存在于造血组织中的一原始多能干细胞。可分化成各种血细胞，也可转分化成神经元、少突胶质细胞、星形细胞、骨骼肌细胞、心肌细胞和肝细胞等。

时域频域干细胞可以救助很多患有血液病的人们，最常见的就是白血病。虽其配型成功率相对较低，且费用高昂，但其效果好且捐献造血干细胞对捐献者的身体并无很大伤害。

二特征

人体内所有的血细胞都来自造血干细胞（ｈｅｍａｔｏｐｏｉｅｔｉｃｓｔｅｍ　ｃｅｌｌｓ，ＨＳＣ）的定向分化。ＨＳＣ又称多能干细胞，是存在于造血组织中的一原始造血细胞，有两个重要特性：

（１）高度的自我更新或自我复制能力；

（２）可定向分化、增殖为不同的血细胞系，并进一步生成血细胞。造血干细胞采用不对称的分裂方式：由一个细胞分裂为两个细胞。其中一个细胞仍然保持干细胞的一切生物特性，从而保持身体内干细胞数量相对稳定，这就是干细胞自我更新。而另一个则进一步增殖分化为各类血细胞、前体细胞和成熟血细胞，释放到外周血中，执行各自任务，直至衰老死亡，这一过程是不停地进行着的。

三造血干细胞的造血原理

1 造血干细胞具有多潜能性，即具有自身复制和分化两种功能。在胚胎和迅速再生的骨髓中，ＨＳＣ多处于增殖周期之中；而在正常骨髓中，则多数处于静止期，当机体需要时，其中一部分分化为成熟血细胞，另一部分进行分裂增殖，以维持ＨＳＣ的数量相对稳定。人类ＨＳＣ首先出现于胚龄第２～３周的卵黄囊，在胚胎早期（第２～３个月）迁至肝、脾，第５个月又从肝、脾迁至骨髓。从胚胎末期一直到出生后，骨髓成为ＨＳＣ的主要来源。造血干细胞进一步分化发育成不同血细胞系的定向干细胞。定向干细胞多数处于增殖周期之中，并进一步分化为各系统的血细胞系，如红细胞系、粒细胞系、单核-吞噬细胞系、巨核细胞系以及淋巴细胞系。2 由造血干细胞分化出来的淋巴细胞有两个发育途径，

一个受胸腺的作用，在胸腺素的催化下分化成熟为胸腺依赖性淋巴细胞，即T细胞；另一个不受胸腺，而受腔上囊（鸟类）或类囊器官（哺乳动物）的影响，分化成熟为囊依赖性淋巴细胞或骨髓依赖性淋巴细胞，即B细胞。并分别由T、B细胞引起细胞免疫及体液免疫。如机体内造血干细胞缺陷，则可引起严重的免疫缺陷病。

四ＨＳＣ的表面标志和定向分化过程

1 ＨＳＣ的表面标志

ＨＳＣ是第一种被认识的组织特异性干细胞，目前主要是通过表面标志来分离纯化ＨＳＣ,

其中有一种方法是用抗体来检测干细胞相关的表面分子ｃ－ｋｉｔ，Ｓｃａ－１，Ｔｈｙ１．１和造血谱系标志如Ｂ２２０，ＣＤ３和Ｍａｃ－１。通过这种方法得到的ＨＳＣ只占所有骨髓细胞中很小的一部分，其特征是低表达或不表达造血谱系标志ｌｉｎ和Ｔｈｙ１．１，高表达ｃ－ｋｉｔ和Ｓｃａ－１，即（ｌｉｎｌｏ／－ｃ－ｋｉｔ＋Ｓｃａ－１＋Ｔｈｙ１．１ｌｏ）。这部分ＨＳＣ可进一步细分为两类：

一类是可以长期保持很强的自我更新能力的ＨＳＴ，表面标志

为Ｔｈｙ１．１ｌｏ　ｌｉｎ－Ｓｃａ－１＋ｃ－ｋｉｔ＋，或用其他方法得到的ＣＤ３４－Ｆｌｔ３－ＬＳＫ和ＣＤ１５０＋ＣＤ２２４－ＣＤ４８－，这部分细胞约占骨髓细胞总数的１／１００００。

另一类为只有短期自我更新能力的ＨＳＴ，这部分干细胞的表面标志为Ｔｈｙ１．１ｌｏ　ｌｉｎｌｏ　Ｓｃａ－１＋ｃ－ｋｉｔ＋，或用其他方法得到的ＣＤ３４＋Ｆｌｔ３－ＬＳＫ，约占骨髓细胞总数的１／２０００。

2 定向分化过程

ＬＴ－ＨＳＣ能在体外维持重建造血超过１０周，而ＳＴ－ＨＳＣ在体外造血只能保持大6周左右，然后分化为多能造血祖细胞（ＭＰＰｓ），ＭＰＰｓ已经丧失了自我更新的能力，但仍保持多向分化能力，可以分化为任何一种终末血细胞。由于ＭＰＰｓ丧失了自我更新的能力，因此从ＳＴ－ＨＳＣ到ＭＰＰ的分化也被认为是造血系谱限制的开始。

ＭＰＰｓ进一步可分化为淋巴系祖细胞和髓系祖细胞；其中淋巴系祖细胞可分别经过早Ｂ淋巴细胞（Ｐｒｏ－Ｂ　ｃｅｌｌ）、早Ｔ淋巴细胞（Ｐｒｏ－Ｔ　ｃｅｌｌ）和未成熟

自然杀伤细胞（Ｐｒｏ－ＮＫ　ｃｅｌｌ）最终分化为成熟的Ｂ淋巴细胞（Ｂ　ｃｅｌｌ）、Ｔ淋巴细胞（Ｔ　ｃｅｌｌ）和自然杀伤细胞（ＮＫ　ｃｅｌｌ）；

而髓系祖细胞可分化为粒系／单核系祖细胞（ＧＭＰ）和巨核系／红系祖细胞（ＭＥＰ）。粒系／单核系祖细胞可进一步分化为单核巨噬细胞（ｍｏｎｏｃｙｔｅ　ｍａｃｒｏｐｈａｓｅ）和粒细胞（ｇｒａｎｕｌｏｃｙｔｅ），后者又分为嗜酸性粒细胞（ｅｏｓｉｎｏｐｈｉｌ，Ｅ）、嗜碱性粒细胞（ｂａｓｏｐｈｉｌ）和中性粒细胞（ｎｅｕｔｒｏｐｈｉｌｉｃｇｒａｎｕｌｏｃｙｔｅ）。巨核系／红系祖细胞可继续分化为红系祖细胞和巨核系祖细胞，前者经过有核红细胞、网织红细胞等阶段最终分化为成熟红细胞（ｅｒｙｔｈｒｏｃｙｔｅ），后者分化为成熟巨核细胞（ｍｅｇａｋａｒｙｏｃｙｔｅ），并可以持续生成血小板（ｐｌａｔｅｌｅｔｓ）。此外，树突状细胞（ｄｅｎｄｒｉｔｉｃ　ｃｅｌｌｓ）可由粒系／单核系祖细胞分化而来，也可由淋巴系祖细胞直接分化生成。

五造血干细胞与造血相关调控信号通路

ＨＳＣ是一类能够自我更新、自我分化的细胞体。在发育过程中，机体对这两个过程之间的平衡进行精密调节，一些信号通路在这一调节过程中发挥非常重要的作用。

1 Ｗｎｔ信号通路

王夫人Ｗｎｔ家族蛋白是一类在多个组织中都有表达的信号分子，可以影响机体发育的多个进程。Ｗｎｔ信号在许多类型的干细胞中对细胞增殖起了关键作用，近来的研究证实Ｗｎｔ还影响干细胞分化，并且与了对ＨＳＣ的自我更新调控。在胚胎期，Ｗｎｔ蛋白（主要是Ｗｎｔ５Ａ和Ｗｎｔ１０Ｂ）在胎肝和卵黄囊中都有表达，而造血祖细胞表达Ｗｎｔ１０Ｂ说明Ｗｎｔ蛋白通过自分泌的形式发挥作用。在含有Ｗｎｔ１、Ｗｎｔ５Ａ或Ｗｎｔ１０Ｂ与干细胞生长因子ｓｔｅｅｌ的培养基中，胎肝来源的造血祖细胞可以被激活１１倍之多。体外集落形成试验证实，细胞在有Ｗｎｔ蛋白存在时可以保留未成熟特性。此外，纯化的Ｗｎｔ蛋白和有活性的β－ｃａｔｅｎｉｎ能增强鼠类ＨＳＣ在体外的自我更新和在体内的造血重建能力。然而，最新的研究表明Ｗｎｔ３ａ缺陷小鼠体内ＨＳＣ数量明显减少，这些干细胞谱系分化能力未受影响，但自我更新和复制能力严重丧失。这也说明Ｗｎｔ家族蛋白调控信号通路的复杂性。

2 Ｎｏｔｃｈ信号通路　

Ｎｏｔｃｈ基因在很多物种中都有表达，哺乳动物中发现有４个Ｎｏｔｃｈ同源体。Ｎｏｔｃｈ蛋白是一个结构高度保守的表面受体，主要包括胞外区、跨膜区和胞内区。Ｎｏｔｃｈ信号通路在ＨＳＣ中高度活化，而在外周淋巴器官和成熟的血细胞中几乎不活化，在骨髓和外周血中也观察到Ｎｏｔｃｈ涉日活性在造血分化时下调。另外Ｎｏｔｃｈ信号通路下游主要靶基因ＨＥＳ１在ＨＳＣ高水平表达，而在更成熟的祖系细胞中表达水平显著降低。此外，Ｎｏｔｃｈ信号的阻断导致体外ＨＳＣ分化加速和体内干细胞数量的减少，导致了更高的分化

率，从而阻断了ＨＳＣ未分化状态的维持，所以认为活化的Ｎｏｔｃｈ信号能抑制ＨＳＣ分化，维持其多潜能性，并可进一步促进其增殖。

3 转化生长因子β（ＴＧＦ－β）信号通路

ＴＧＦ－β基因超家族由一类结构、功能相关的可以调节细胞生长和分化的多肽生长因子亚家族组成，这一家族除ＴＧＦ－β外，还有活化素（ａｃｔｉｖｉｎｓ）、抑制素（ｉｎｈ轴承油封

─ｉｂｉｎｓ）和骨形成蛋白（ｂｏｎｅ　ｍｏｒｐｈｏ－ｇｅｎｅｔｉｃｐｒｏｔｅｉｎｓ，ＢＭＰｓ）等。ＴＧＦ－β家族成员广泛存在于从果蝇到人多种生物的各种组织中。就可以检测到ＴＧＦ－β１的表达，而在胚胎发育的后期，胎肝的血细胞和早期内皮细胞也都有ＴＧＦ－β１的表达，这提示ＴＧＦ－β１在造血发育和血管生成中可能发挥调控能。ＴＧＦ－β是一种关键的调节物，对造血对干／祖细胞的增殖有抑制作用。

ＨＳＣ增殖分化是最基本的生命活动之一，其调控的分子机制一直是学术界的研究热点，近年来多种信号通路的发现都为研究ＨＳＣ增殖分化的调节机制研究提供了一定的线索会泽信息港，除

了本文上面介绍的Ｗｎｔ、Ｎｏｔｃｈ和ＴＧＦ－β信号通路之外，还有ＪＮＫ、ＲＡＲ、ＲＸＲ、ＭＢＰ、ＭＥＫ、ＥｒＫ等多条信号通路都发现对ＨＳＣ的特性调控有一定的影响。

六胎盘造血干细胞的基本介绍

胎盘是胎儿和母亲血液交换的场所，含有非常丰富的血液微循环。人在母亲子宫内发育的

阶段，胎盘是首先形成的器官之一。胎盘中含有大量的早期干细胞，包括数量丰富的造血干细胞。这些干细胞在胎盘中行使着造血的功能。小孩出生后剥离的胎盘内所含的造血干细胞，可以分化形成各种血细胞（红细胞、白细胞、血小板等）的祖宗，注射到体内可以发挥造血功能。胎盘组织中造血干细胞的含量是脐带血中造血干细胞含量的8-10倍，可供小孩自用几次，甚至可提供给多个成人患者的。

胎盘造血干细胞移植能有效解决了骨髓或动员后外周血来源不足，脐带血中造血干细胞数量不够成人使用等技术难题，将有望取代骨髓、动员后外周血和脐带血用于异基因或同基因（小孩本人的）造血干细胞移植。

胎盘造血干细胞移植可以用来多种血液系统疾病和免疫系统疾病，包括血液系统恶性肿瘤（如白血病、多发性骨髓瘤、骨髓异常增生综合症、淋巴瘤等）、血红蛋白病、骨髓造血功能衰竭（如再生障碍性贫血）、先天性代谢性疾病、先天性免疫缺陷疾患、自身免疫性疾患等多种疾病。

胎盘的采集简便易行，不会引起母亲和新生儿任何不适的感觉或产生任何不良的影响。过去胎盘通常作为废物丢弃，而从胎盘中提取造血干细胞进行保存，是宝贵的生命资源再生。

并且数据显示，造血干细胞基因稳定、不易突变，动物实验证明无致瘤性和促瘤性，使用安全可靠，对适应症范围疾病效果好，优于传统医疗手段。

七造血干细胞用途

造血干细胞移植是现代生命科学的重大突破。造血干细胞移植可恶性血液病，部分恶性肿瘤，部分遗传性疾病等 75 种致死性疾病。包括急性白血病、慢性白血病、骨髓增生异常综合征、造血干细胞疾病、骨髓增殖性疾病、淋巴增殖性疾病、巨噬细胞疾病、遗传性代谢性疾病、组织细胞疾病、遗传性红细胞疾病、遗传性免疫系统疾病、遗传性血小板疾病、浆细胞疾病、地中海贫血、非血液系统恶性肿瘤、急性放射病等。

造血干细胞移植( hem atopo ietic stem ce ll transplantation,HSCT) 是指对患者进行全身照射、化疗和免疫抑制预处理后, 将正常供体或自体的造血干细胞( H SC) 经血管输注给患者, 依靠H SC 具有增殖、分化为各系成熟血细胞的功能和自我更新能力, 使患者重建正常的造血和免疫功能。

造血干细胞移植包括骨髓移植（BMT），胎肝造血细胞移植，外周血干细胞（PBSC）移植及脐带血造血细胞移植。

1 BMT是临床最常用的造血干细胞移植。临床分为同基因BMT（SBMT）、异基因BMT（ALLO-BMT）及自身BMT（dxsABMT）三种类型前两种主要用于肿瘤性血液病，遗传性血液病及某些代谢性疾病，而自身BMT多用于白血病和实体瘤患者。脐血可用于同基因或异基因移植，也可用于自身造血重建，凡符合BMT适应症的病均可用脐带血移植代替。

2 人胎肝造血细胞临床应用方式有两种，一种为胎肝细胞输注（FLCI），另一种是胎肝移植（FLT）。用胎肝细胞输注的疾病有再障，白血病、阵发性睡眠性血红蛋白尿症、范可尼贫血、急性粒细胞缺乏症、重症肝炎或失代偿期的肝硬化、化疗中的实体瘤，肾性贫血等。胎肝移植的疾病有重症联合免疫缺陷病、白血病、再障、地中海贫血、晚期淋巴瘤、急性放射病等。胎肝细胞用于临床由于取材方便，输注安全，不发生严重的移植物抗宿主病，故显示一定的前景。

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