少突胶质细胞成熟障碍致新生儿脑白质损伤的相关信号通路研究进展 王成举ꎬ胡斌ꎬ张雨平
(陆军军医大学第二附属医院ꎬ重庆４０００３７)
㊀㊀摘要：新生儿脑白质损伤(ＷＭＩ)是一种复杂和多因素的脑损伤ꎬ以少突胶质细胞发育过程中断和(或)死亡致髓鞘减少或髓鞘形成障碍为主要发病机制ꎬ涉及多种信号通路和表观遗传因子ꎮ目前研究较多的信号通路包括丝裂原活化蛋白激酶(ＭＡＰＫ)通路㊁血小板生长因子(ＰＤＧＦ)通路㊁Ｎｏｔｃｈ通路㊁Ｗｎｔ/β￣ｃａｔｅｎｉｎ通路㊁ＢＭＰ４通路㊁雷帕霉素靶蛋白(ｍＴＯＲ)通路㊁甲状腺激素通路ꎮ了解ＷＭＩ相关信号通路是揭示髓鞘形成和ＷＭＩ机制的重要前提ꎬ有助于为开发新的临床方案提供帮助ꎮ ㊀㊀关键词：脑白质损伤ꎻ少突胶质细胞ꎻ信号通路㊀㊀ｄｏｉ:１０.３９６９/ｊ.ｉｓｓｎ.１００２￣２６６Ｘ.２０１９.２９.０３０
㊀㊀中图分类号:Ｑ５０７ꎻＲ７２２㊀㊀文献标志码:Ａ㊀㊀文章编号:１００２￣２６６Ｘ(２０１９)２９￣００９９￣０４
基金项目：国家自然科学基金资助项目(８１６７１４９６)ꎮ通信作者：张雨平(Ｅ￣ｍａｉｌ:ｙｕｐｉ
ｎｇｚｈａｎｇ＠ｔｍｍｕ.ｅｄｕ.ｃｎ)
㊀㊀近年来ꎬ随着新生儿监护救治水平的不断提高ꎬ早产儿存活率显著提高ꎬ脑白质损伤(ＷＭＩ)成为新生儿最常见的脑损伤类型ꎮＷＭＩ是一种复杂和多因素的脑损伤ꎬ以少突胶质细胞(ＯＬ)发育过程中断和(或)死亡致髓鞘减少或髓鞘形成障碍为主要发病机制ꎬ涉及多种信号通路和表观遗传因子ꎬＯＬ作为逆转此类神经系统疾病的潜在靶点而备受关注ꎮＯＬ是中枢神经系统主要的成髓鞘细胞ꎬ它起源于胚胎神经管腹侧的神经上皮细胞ꎬ在发育过程中经历少突胶质祖细胞㊁少突胶质前体细胞(ＯＰＣ)㊁幼稚少突胶质细胞㊁成熟少突胶质细胞等阶段进一步增殖㊁分化并迁移到白质区域[１]ꎮ成熟的ＯＬ可包绕神经纤维的轴突并形成髓鞘ꎬ在促进神经元功能电位的正确快速传导和支持轴突存活中发挥重要作用[２]ꎮＯＬ的成熟是一个复杂的过程ꎬ其形态㊁功能
和表达产物呈现连续渐变ꎬ在一个狭窄的时间窗口由许多不同的信号通路综合调控ꎬ且各阶段之间没有严格界限ꎮ目前对于ＯＬ相关疾病如ＷＭＩ㊁多发性硬化等尚无有效的方法ꎬ深入了解ＯＬ发育成熟过程中的相关信号通路ꎬ是揭示ＷＭＩ发病机制和开发临床方案的重要前提ꎮ现将ＯＬ成熟过程中的相关信号通路综述如下ꎮ
１㊀丝裂原活化蛋白激酶(ＭＡＰＫ)信号通路㊀㊀ＭＡＰＫ信号通路是生物体内重要的信号转导系
统之一ꎬ其家族的细胞外信号调节激酶(ＥＲＫ)和ｃ￣
Ｊｕｎ氨基末端激酶(ＪＮＫ)在ＯＬ发育的调控过程中发挥重要作用[３ꎬ４]ꎮＥＲＫ刺激ＯＰＣ增殖和分化ꎻＪＮＫ的活化促进ＯＰＣ增殖但抑制ＯＬ分化ꎮ
㊀㊀体外培养ＯＬ中的ＪＮＫ可被促炎细胞因子㊁生长因子㊁氧化损伤或兴奋毒性等多种因素激活ꎬ而神经炎症和氧失衡是ＷＭＩ的重要危险因素ꎬ激活后的ＪＮＫ通过磷酸化不同底物调控细胞的生存和活动ꎬ
进一步阻滞ＯＬ的成熟[５]ꎮ研究显示ꎬＪＮＫ除了直接在ＯＬ中发挥作用外ꎬ还可以介导小胶质细胞和星形胶质细胞的促炎反应ꎬ促进促炎细胞因子的产生[６]ꎮ抑制ＪＮＫ信号可能是抑制神经炎症和刺激新生儿脑白质ＯＬ分化的一种新型方案ꎮ但ＪＮＫ信号通路在许多类型细胞中起到各不相同的调
节作用ꎬ其特异性很难得到保证ꎬ需要进一步探索以细胞特异性㊁定时或局部方式对ＪＮＫ进行抑制的策略ꎮ
㊀㊀近年研究表明ꎬＥＲＫ通路可能有利于刺激ＯＬ
的生长和发育ꎮＥＲＫ可被快速转运进入细胞核去磷酸化ꎬ激活细胞增殖反应相关因子ＩＧＦ￣１ꎬ从而促进细胞增殖[７]ꎮ虽然有研究显示在小鼠模型中ＩＧＦ￣１剂量过高可与炎症刺激联合作用增加脑出血
和白细胞浸润的风险[８]ꎬ但是针对早产儿视网膜病变静脉注射ＩＧＦ￣１的临床试验被证明是安全有效的[９]ꎮ因此ꎬＩＧＦ￣１在ＷＭＩ动物模型中对ＯＬ分化和髓鞘化的保护作用向临床转化将是未来可期的研
究热点ꎮ
２㊀血小板衍生生长因子(ＰＤＧＦ)信号通路㊀㊀ＰＤＧＦ通过ＰＤＧＦ受体α(ＰＤＧＦＲα)发挥作用ꎬ
９
９
促进ＯＬ增殖的同时抑制ＯＰＣ的分化ꎮ在体外ＯＬ发育早期ꎬＰＤＧＦ刺激ＭＡＰＫ信号通路家族ＥＲＫ㊁
ＪＮＫ的活化ꎬ促进细胞增殖ꎬ考虑到ＥＲＫ的促分化特性ꎬＰＤＧＦ对ＯＰＣ的抑制作用可能是通过激活ＪＮＫ或其他未知途径介导的[１０]ꎮ星形胶质细胞是ＯＰＣ中ＰＤＧＦ的重要来源ꎬ在体外ꎬ星形胶质细胞对促炎细胞因子的反应可增加ＰＤＧＦ的产生和释放ꎬ从而起到抑制分化的作用ꎬ这可能是星形胶质细胞增多症导致ＯＬ成熟受损的另一个重要机制[１１]ꎮ但是ꎬ星形胶质细胞ＰＤＧＦ在ＷＭ
韦氏测试
Ｉ中的确切作用仍需进一步实验验证ꎮ
３㊀Ｎｏｔｃｈ信号通路
㊀㊀Ｎｏｔｃｈ信号通路是一条细胞间保守的信号转导通路ꎬ在神经干细胞的增殖和分化过程中起重要作用ꎮ当Ｎｏｔｃｈ与其配体结合通路被激活时ꎬ干细胞分化被抑制ꎬ开始进行增殖ꎻ当Ｎｏｔｃｈ信号通路被抑制时ꎬ干细胞则进入分化阶段ꎬ分化成多种功能细胞[１２]ꎮＮｏｔｃｈ１受体通过ＯＰＣ表达ꎬ并在细胞接触的过程中通过结合Ｊｕｇｇｅｄ１配体而被激活ꎬ在转录因子Ｈｅｓ５的作用下可在体外有效抑制ＯＰＣ分化[１３]ꎮ在大鼠视神经发育过程中ꎬＪｕｇｇｅｄ１配体的下调与髓鞘形成同时发生ꎬ提示Ｎｏｔｃｈ抑制是ＯＰＣ分化和髓鞘脂生成的信号[１４]ꎮ体外实验表明ꎬ星形胶质细胞和小胶质细胞在炎性刺激或缺氧情况下ꎬＮｏｔｃｈ信号增强ꎬＪｕｇｇｅｄ１表达上调ꎬ有助于其与ＯＰＣ上的Ｎｏｔｃｈ１受体相互作用ꎬ进而抑制ＯＬ成熟和髓鞘化ꎬ这可能是新生儿ＷＭＩＯＬ成熟受阻的基础[１５]ꎮ抑制Ｎｏｔｃｈ信号通路可能是ＯＬ恢复正常成熟的有效策略ꎬ但具体过程机制仍需深入探索和研究ꎮ
４㊀Ｗｎｔ/β￣ｃａｔｅｎｉｎ信号通路
㊀㊀Ｗｎｔ是一条存在于多细胞真核生物中高度保守的信号通路ꎬ其中以Ｗｎｔ/β￣ｃａｔｅｎｉｎ通路机制最为明确ꎬ在ＯＬ成熟和髓鞘化过程中起到重要的调节作用[１６]ꎮＷｎｔ通过Ａｘｉｎ１和β￣
ｃａｔｅｎｉｎ蛋白激活转录因子ＴＣＦ４促进ＯＰＣ分化成为幼稚少突胶质细胞ꎬ与此同时ꎬＴＣＦ４活化又抑制了幼稚少突胶质细胞的后续成熟ꎬ表明ＴＣＦ４在ＯＬ发育的调控中具有双重作用[１７]ꎮＷｎｔ的另一个靶点是Ａｘｉｎ２ꎬ它通过促进β￣ｃａｔｅｎｉｎ的降解向Ｗｎｔ/β￣ｃａｔｅｎｉｎ提供负反馈信号ꎮＦａｎｃｙ等[１８]报道ꎬＡｘｉｎ２在ＷＭＩ新生儿ＯＰＣ中表达ꎬ而在正常新生儿中不表达ꎻ该团队又证明了在小鼠缺氧脱髓鞘损伤后ꎬＡｘｉｎ２的药理剂量稳定可促进ＯＰＣ分化和再髓鞘化ꎮ上述研究表明ꎬＷｎｔ/β￣ｃａｔｅｎｉｎ/ＴＣＦ４的不平衡可能参与了ＷＭＩ新生儿ＯＬ发育阻滞过程ꎮ
５㊀ＢＭＰ４信号通路
㊀㊀ＢＭＰ４是ＯＬ成熟的负调控因子ꎬ主要体现在细胞成熟后期ＢＭＰ４抑制ＯＬ特异性髓系相关蛋白的表达[１９]ꎮ体外培养ＯＰＣ发现ꎬＢＭＰ４抑制ＯＬ成熟主要表现在下调促进分化的转录因子Ｏｌｉｇ１和Ｏｌｉｇ２表达㊁上调抑制分化因子ＩＤ２和ＩＤ４表达㊁通过降低ＨＤＡＣ活性增强Ｗｎｔ和Ｎｏｔｃｈ信号通路下游基因的有效性[２０]ꎮ在ＭＳ大鼠模型中ꎬ脱髓鞘与ＢＭＰ４高表达有关ꎬ并且创伤性脊髓损伤大鼠的星形胶质细胞通过增加ＢＭＰ４表达抑制ＯＰＣ分化[２１]ꎮ在大鼠宫内生长迟缓模型中ꎬ氧化应激可增加细胞外ＢＭＰ４ꎬ从而起到抑制ＯＰＣ分化的作用[２２]ꎮ以上研究表明ꎬ在病理情况下ＢＭＰ４表达升高ꎬ负调节ＯＬ的发育和成熟ꎬ进而在ＷＭＩ中起到不良作用ꎮＤｉｚｏｎ等[２３]研究发现ꎬ通过Ｎｏｇｇｉｎ基因过表达可以拮抗ＢＭＰ信号转导ꎬ进一步保护
小鼠脑白质免受围产期缺氧缺血的影响ꎮ因此ꎬ抑制ＢＭＰ４表达可能应对由ＯＬ发育阻滞导致的ＷＭＩꎮ
６㊀雷帕霉素靶蛋白(ｍＴＯＲ)信号通路
㊀㊀ｍＴＯＲ是一种丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶ꎬ在细胞增殖㊁分化㊁成熟以及蛋白合成中起到重要的调控作用ꎮｍＴＯＲ信号通路主要在ＯＬ发育后期起作用ꎬ调节细胞从未成熟向成熟的过渡ꎬ并决定髓鞘化的程度[２４]ꎮｍＴＯＲ的促分化作用是通过多种促分化因子的上调和分化抑制因子的下调来介导的ꎮｍＴＯＲ信号通路含有ｍＴＯＲＣ１和ｍＴＯＲＣ２两种功能复合物ꎬ主要通过过磷脂酰肌醇￣３￣激酶(ＰＩ３Ｋ)/丝氨酸－苏氨酸蛋白激酶(Ａｋｔ)/ｍＴＯＲ发挥作用ꎬ其上游调节器包括ＩＧＦ￣１㊁表皮生长因子(ＥＧＦ)和雌激素ꎬ下游靶基因主要是ｐ７０ｓ６ｋ和４ｅＢＰ１[２５]ꎮ
㊀㊀ＤｅＰａｕｌａ等[７]体外培养ＯＬꎬ发现ＩＧＦ￣１刺激可以保护ＯＬ免受炎症诱导的损伤ꎬ并以依赖ｍＴＯＲ信号通路的方式促进髓鞘化ꎮＣａｉ等[２６]研究显示ꎬ在成年小鼠和新生大鼠动物模型中ꎬＩＧＦ￣１能够抑制炎症诱导的低髓鞘化ꎮＨａｎｓｅｎ￣Ｐｕｐｐ等[２７]研究显示ꎬ与足月出生的婴儿相比ꎬ早产儿出生后ＩＧＦ￣１水平迅速下降ꎬ即早产儿大脑中ＩＧＦ￣１水平较足月儿下降的更早ꎬ这与髓质体积减少和智力发育受损有关ꎬ因此ꎬＩＧＦ￣１表达下降或不足极有可能在由ＯＬ成熟阻滞引起的ＷＭＩ中发挥作用ꎬＩＧＦ￣１可能有助于ＷＭＩ中髓鞘化的增加ꎮ据文献报道
ꎬ鼻腔ＥＧＦ给药能有效增强缺氧诱导的ＷＭＩ小鼠模型的髓鞘化[２８]ꎬ雌激素β受体可刺激ＭＳ小鼠模型髓鞘的再髓鞘化[２９]ꎬ这一系列作用均是通过ｍＴＯＲ
００１
信号通路介导刺激ＰＩ３Ｋ/Ａｋｔ/ｍＴＯＲ通路完成的ꎮ由此可见ꎬｍＴＯＲ信号通路在调节ＯＬ发育和体内外促进髓鞘化过程中的关键作用ꎬ可能成为今后ＷＭＩ的待选方案ꎮ
７㊀甲状腺激素信号通路
㊀㊀甲状腺激素对包括ＯＬ成熟在内的大脑正常发育至关重要ꎬ其主要作用于作为配体依赖因子的核甲状腺激素受体ꎮ大量研究表明ꎬ甲状腺激素能够调节轴突发育及髓鞘形成过程㊁促进ＯＰＣ增殖和分化成熟为ＯＬ以及髓鞘形成相关基因的转录[３０ꎬ３１]ꎮ在胎儿甲状腺成熟过程中ꎬ由母体甲状腺提供甲状腺激素ꎬ并且母体对胎儿的甲状腺激素供应与胎龄成反比ꎬ因此早产儿有很高概率患有甲状腺功能减退症ꎬ增加了ＷＭＩ的患病风险[３２]ꎮ实验和临床研究都强调了甲状腺激素在ＷＭＩ中的重要性ꎬ但甲状腺补充剂对早产儿脑白质完整性的保护作用以及甲状腺激素用于ＷＭＩ的可行性尚存在争议ꎬ还需要对炎症与早产儿ＯＬ成熟特定时期之间的复杂相互作用进行更深入的研究ꎮ
８㊀问题与展望
㊀㊀新生儿ＷＭＩ是一种复杂和多因素的脑损伤ꎬ其发病涉及多种不同的细胞信号通路ꎮ虽然目前对于ＯＬ成熟受损致ＷＭＩ相关信号通路的研究较多ꎬ但多数集中在单一信号通路的研究ꎮ我们目前对围产期不利因素导致ＷＭＩ潜在机制的大部分结论来源于实验研究ꎬ将其用于临床还需要大量研究ꎮ未来的研究方向是进一步明确哪些信号通路与人类早产儿最为相关ꎬ并充分掌握数条信号通路之间的关系ꎬ才能采取更有效的干预措施ꎬ改善ＷＭＩ患儿预后并降低发病率ꎮ
参考文献:
[１]ＥＩＷａｌｙＢꎬＭａｃｃｈｉＭꎬＣａｙｒｅＭꎬｅｔａｌ.Ｏｌｉｇｏｄｅｎｄｒｏｇｅｎｅｓｉｓｉｎｔｈｅｎｏｒｍａｌａｎｄｐａｔｈｏｌｏｇｉｃａｌｃｅｎｔｒａｌｎｅｒｖｏｕｓｓｙｓｔｅｍ[Ｊ].ＦｒｏｎｔＮｅｕｒｏｓ￣ｃｉꎬ２０１４ꎬ８:１４５.
[２]ＰｕｒｇｅｒＤꎬＧｉｂｓｏｎＥＭꎬＭｏｎｊｅＭ.Ｍｙｅｌｉｎｐｌａｓｔｉｃｉｔｙｉｎｔｈｅｃｅｎｔｒａｌｎｅｒｖｏｕｓｓｙｓｔｅｍ[Ｊ].Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙꎬ２０１６ꎬ１１０(ＰｔＢ):５６３￣５７３.
[３]ＤａｉＪꎬＢｅｒｃｕｒｙＫＫꎬＭａｃｋｌｉｎＷＢ.ＩｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｏｆｍＴＯＲａｎｄＥｒｋ１/２ｓｉｇｎａｌｉｎｇｔｏｒｅｇｕｌａｔｅｏｌｉｇｏｄｅｎｄｒｏｃｙｔｅｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ[Ｊ].Ｇｉｌａꎬ２０１４ꎬ６２(１２):２０９６￣２１０９.
[４]ＧａｏＫꎬＷａｎｇＣＲꎬＪｉａｎｇＦꎬｅｔａｌ.Ｔｒａｕｍａｔｉｃｓｃｒａｔｃｈｉｎｊｕｒｙｉｎａｓ￣ｔｒｏｃｙｔｅｓｔｒｉｇｇｅｒｓｃａｌｃｉｕｍｉｎｆｌｕｘｔｏａｃｔｉｖａｔｅｔｈｅＪＮＫ/ｃ￣Ｊｕｎ/ＡＰ￣１ｐａｔｈｗａｙａｎｄｓｗｉｔｃｈｏｎＧＦＡＰｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ[Ｊ].Ｇｉｌａꎬ２０１３ꎬ６１(１２):２０６３￣２０７７.
[５]ＷａｎｇＬＷꎬＴｕＹＦꎬＨｕａｎｇＣＣꎬｅｔａｌ.ＪＮＫｓｉｇｎａｌｉｎｇｉｓｔｈｅｓｈａｒｅｄｐａｔｈｗａｙｌｉｎｋｉｎｇｎｅｕｒｏｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎꎬｂｌｏｏｄ￣ｂｒａｉｎｂａｒｒｉｅｒｄｉｓｒｕｐｔｉｏｎꎬａｎｄｏｌｉｇｏｄｅｎｄｒｏｇｌｉａｌａｐｏｐｔｏｓｉｓｉｎｔｈｅｗｈｉｔｅｍａｔｔｅｒｉｎｊｕｒｙｏｆｔｈｅｉｍ￣usb软驱
ｍａｔｕｒｅｂｒａｉｎ[Ｊ].ＪＮｅｕｒｏｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎꎬ２０１２ꎬ９:１７５. [６]ＺｈａｎｇＸꎬＷａｎｇＪꎬＱｉａｎＷꎬｅｔａｌ.Ｄｅｘｍｅｄｅｔｏｍｉｄｉｎｅｉｎｈｉｂｉｔｓｔｕｍｏｒｎｅｃｒｏｓｉｓｆａｃｔｏｒ￣ａｌｐｈａａｎｄｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ６ｉｎｌｉｐｏｐｏｌｙｓａｃｃｈａｒｉｄｅ￣ｓｔｉｍｕｌａｔｅｄａｓｔｒｏｃｙｔｅｓｂｙｓｕｐｐｒｅｓｓｉｏｎｏｆｃ￣ＪｕｎＮ￣ｔｅｒｍｉｎａｌｋｉｎａｓｅｓ[Ｊ].Ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎꎬ２０１４ꎬ３７(３):９４２￣９４９.
[７]ＤｅＰａｕｌａＭＬꎬＣｕｉＱＬꎬＨｏｓｓａｉｎＳꎬｅｔａｌ.ＴｈｅＰＴＥＮｉｎｈｉｂｉｔ
ｏｒｂｉｓ￣ｐｅｒｏｘｏｖａｎａｄｉｕｍｅｎｈａｎｃｅｓｍｙｅｌｉｎａｔｉｏｎｂｙａｍｐｌｉｆｙｉｎｇＩＧＦ￣１ｓｉｇｎａ￣ｌｉｎｇｉｎｒａｔａｎｄｈｕｍａｎｏｌｉｇｏｄｅｎｄｒｏｃｙｔｅｐｒｏｇｅｎｉｔｏｒｓ[Ｊ].Ｇｉｌａꎬ２０１４ꎬ６２(１):６４￣７７.
[８]ＰａｎｇＹꎬＺｈｅｎｇＢꎬＣａｍｐｂｅｌｌＬＲꎬｅｔａｌ.ＩＧＦ￣１ｃａｎｅｉｔｈｅｒｐｒｏｔｅｃｔａ￣ｇａｉｎｓｔｏｒｉｎｃｒｅａｓｅＬＰＳ￣ｉｎｄｕｃｅｄｄａｍａｇｅｉｎｔｈｅｄｅｖｅｌｏｐｉｎｇｒａｔｂｒａｉｎ[Ｊ].ＰｅｄｉａｔｒＲｅｓꎬ２０１０ꎬ６７(６):５７９￣５８４.
[９]ＬｅｙＤꎬＨａｎｓｅｎ￣ＰｕｐｐＩꎬＮｉｋｌａｓｓｏｎＡꎬｅｔａｌ.Ｌｏｎｇｉｔｕｄｉｎａｌｉｎｆｕｓｉｏｎｏｆａｃｏｍｐｌｅｘｏｆｉｎｓｕｌｉｎ￣ｌｉｋｅｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒ￣ＩａｎｄＩＧＦ￣ｂｉｎｄｉｎｇｐｒｏ￣ｔｅｉｎ￣３ｉｎｆｉｖｅｐｒｅｔｅｒｍｉｎｆａｎｔｓ:ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓａｎｄｓｈｏｒｔ￣ｔｅｒｍｓａｆｅｔｙ[Ｊ].ＰｅｄｉａｔｒＲｅｓꎬ２０１３ꎬ７３(１):６８￣７４.
[１０]ＰｏｌＳＵꎬＰａｌａｎｃｏＪＪꎬＳｅｉｄｍａｎＲＡꎬｅｔａｌ.Ｎｅｔｗｏｒｋ￣ｂａｓｅｄｇｅｎｏｍｉｃａｎａｌｙｓｉｓｏｆｈｕｍａｎｏｌｉｇｏｄｅｎｄｒｏｃｙｔｅｐｒｏｇｅｎｉｔｏｒｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ[Ｊ].
ＳｔｅｍＣｅｌｌＲｅｐｏｒｔｓꎬ２０１７ꎬ９(２):７１０￣７２３.
[１１]ＧａｒｄＡＬꎬＢｕｒｒｅｌｌＭＲꎬＰｆｅｉｆｆｅｒＳＥꎬｅｔａｌ.Ａｓｔｒｏｇｌｉａｌｃｏｎｔｒｏｌｏｆｏｌｉ￣ｇｏｄｅｎｄｒｏｃｙｔｅｓｕｒｖｉｖａｌｍｅｄｉａｔｅｄｂｙＰＤＧＦａｎｄｌｅｕｋｅｍｉａｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙｆａｃｔｏｒ￣ｌｉｋｅｐｒｏｔｅｉｎ[Ｊ].Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔꎬ１９９５ꎬ１２１(７):２１８７￣２１９７. [１２]吕威ꎬ姚海江ꎬ莫雨平ꎬ等.脊髓损伤后神经再生相关信号通路研究进展[Ｊ].中国康复理论与实践ꎬ２０１６ꎬ２２(３):２９３￣２９８. [１３]ＹｕａｎＴＭꎬＹｕＨＭ.Ｎｏｔｃｈｓｉｇｎａｌｉｎｇ:ｋｅｙｒｏｌｅｉｎｉｎｔｒａｕｔｅｒｉｎｅｉｎｆｅｃ￣ｔｉｏｎ/ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎꎬｅｍｂｒｙｏｎｉｃｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔꎬａｎｄｗｈｉｔｅｍａｔｔｅｒｄａｍ￣ａｇｅ[Ｊ].ＪＮｅｕｒｏｓｃｉＲｅｓꎬ２０１０ꎬ８８(３):４６１￣４６８.
辽宁医学院护理学院
[１４]ＷａｎｇＳꎬＳｄｒｕｌｌａＡＤꎬｄｉｓｉｂｉｏＧꎬｅｔａｌ.Ｎｏｔｃｈｒｅｃｅｐｔｏｒａｃｔｉｖａｔｉｏｎｉｎｈｉｂｉｔｓｏｌｉｇｏｄｅｎｄｒｏｃｙｔｅｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ[Ｊ].Ｎｅｕｒｏｎꎬ１９９８ꎬ２１(１):６３￣７５.
[１５]ＨａｍｍｏｎｄＴＲꎬＧａｄｅａＡꎬＤｕｐｒｅｅＪꎬｅｔａｌ.Ａｓｔｒｏｃｙｔｅ￣ｄｅｒｉｖｅｄｅｎｄｏ￣ｔｈｅｌｉｎ￣１ｉｎｈｉｂｉｔｓｒｅｍｙｅｌｉｎａｔｉｏｎｔｈｒｏｕｇｈｎｏｔｃｈａｃｔｉｖａｔｉｏｎ[Ｊ].Ｎｅｕ￣ｒｏｎꎬ２０１４ꎬ８１(３):５８８￣６０２.
屈服强度
[１６]ＹｕｅｎＴＪꎬＳｉｌｂｅｒｅｉｓＪＣꎬＧｒｉｖｅａｕＡꎬｅｔａｌ.Ｏｌｉｇｏｄｅｎｄｒｏｃｙｔｅ￣ｅｎｃｏｄｅｄＨＩＦｆｕｎｃｔｉｏｎｃｏｕｐｌｅｓｐｏｓｔｎａｔａｌｍｙｅｌｉｎａｔｉｏｎａｎｄｗｈｉｔｅｍａｔｔｅｒａｎｇｉｏ￣ｇｅｎｅｓｉｓ[Ｊ].Ｃｅｌｌꎬ２０１４ꎬ１５８(２):３８３￣３９６.
[１７]ＧｕｏＦꎬＬａｎｇＪꎬＳｏｈｎＪꎬｅｔａｌ.ＣａｎｏｎｉｃａｌＷｎｔｓｉｇｎａｌｉｎｇｉｎｔｈｅｏｌｉ￣ｇｏｄｅｎｄｒｏｇｌｉａｌｌｉｎｅａｇｅ￣ｐｕｚｚｌｅｓｒｅｍａｉｎ[Ｊ].Ｇｌｉａꎬ２０１５ꎬ６３(１０):１６７１￣１６９３.
[１８]ＦａｎｃｙＳＰꎬＨａｒｒｉｎｇｔｏｎＥＰꎬＹｕｅｎＹＪꎬｅｔａｌ.Ａｘｉｎ２ａｓｒｅｇｕｌａｔｏｒｙａｎｄｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｔａｒｇｅｔｉｎｎｅｗｂｏｒｎｂｒａｉｎｉｎｊｕｒｙａｎｄｒｅｍｙｅｌｉｎａｔｉｏｎ[Ｊ].ＮａｔＮｅｕｒｏｓｃｉꎬ２０１１ꎬ１４(８):１００９￣１０１６.
小谢谢是谁
[１９]ＦｅｉｇｅｎｓｏｎＫꎬＲｅｉｄＭꎬＳｅｅＪꎬｅｔａｌ.ＣａｎｏｎｉｃａｌＷｎｔｓｉｇｎａｌｌｉｎｇｒｅ￣ｑｕｉｒｅｓｔｈｅＢＭＰｐａｔｈｗａｙｔｏｉｎｈｉｂｉｔｏｌｉｇｏｄｅｎｄｒｏｃｙｔｅｍａｔｕｒａｔｉｏｎ[Ｊ].
ＡＳＮＮｅｕｒｏꎬ２０１１ꎬ３(３):ｅ０００６１.
[２０]ＷｕＭꎬＨｅｒｎａｎｄｅｚＭꎬＳｈｅｎＳꎬｅｔａｌ.Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌｍｏｄｕｌａｔｉｏｎｏｆｔｈｅｏｌｉｇｏｄｅｎｄｒｏｃｙｔｅｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｏｍｅｂｙｓｏｎｉｃｈｅｄｇｅｈｏｇａｎｄｂｏｎｅｍｏｒｐｈｏ￣ｇｅｎｅｔｉｃｐｒｏｔｅｉｎ４ｖｉａｏｐｐｏｓｉｎｇｅｆｆｅｃｔｓｏｎｈｉｓｔｏｎｅａｃｅｔｙｌａｔｉｏｎ[Ｊ].ＪＮｅｕｒｏｓｃｉꎬ２０１２ꎬ３２(１９):６６５１￣６６６４.
[２１]ＷａｎｇＹꎬＣｈｅｎｇＸꎬＨｅＱꎬｅｔａｌ.Ａｓｔｒｏｃｙｔｅｓｆｒｏｍｔｈｅｃｏｎｔｕｓｅｄｓｐｉ￣ｎａｌｃｏｒｄｉｎｈｉｂｉｔｏｌｉｇｏｄｅｎｄｒｏｃｙｔｅｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎｏｆａｄｕｌｔｏｌｉｇｏｄｅｎｄｒｏ￣ｃｙｔｅｐｒｅｃｕｒｓｏｒｃｅｌｌｓｂｙｉｎｃｒｅａｓｉｎｇｔｈｅｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｏｆｂｏｎｅｍｏｒｐｈｏｇｅ￣ｎｅｔｉｃｐｒｏｔｅｉｎｓ[Ｊ].ＪＮｅｕｒｏｓｃｉꎬ２０１１ꎬ３１(１６):６０５３￣６０５８.
１０１
新兴技术在肛瘘中的应用进展
张欢ꎬ郑德
(上海中医药大学附属曙光医院ꎬ上海２０００２１)
十二五科技成就展
㊀㊀摘要：近年来ꎬ肛瘘的由创伤较大的切除性手术逐渐向微创化发展ꎬ出现了许多新材料和新技术ꎮ新型生物支架材料如纤维蛋白胶和肛瘘栓ꎬ用于封闭内口和填充瘘管ꎬ具有微创㊁愈合迅速㊁不影响肛门功能和外观等优点ꎻ但复发率高ꎬ费用昂贵ꎮ保留括约肌术式如黏膜瓣推移术㊁括约肌间瘘管结扎术ꎬ其优点是能够完整保留肛门括约肌ꎬ术后并发症较少ꎻ缺点是操作难度较大ꎮ新仪器设备的使用如激光瘘管闭合术㊁视频辅助下肛瘘技术ꎬ其优势是可完全保留括约肌ꎬ操作简便ꎬ创伤小ꎬ恢复快ꎻ但手术的适应证较严格ꎮ细胞疗法如脂肪源性干细胞ꎬ能够限制炎症进展及分化不同细胞促进组织再生ꎬ可完全保留肛门括约肌ꎬ创伤小㊁修复快ꎻ但费用昂贵ꎬ技术操作难度较大ꎮ新兴技术的应用提高了肛瘘尤其是复杂性肛瘘的治愈率ꎬ减少了后遗症或并发症的发生ꎬ改善了患者术后的生活质量ꎮ临床应用时需要综合考虑肛瘘的特点㊁整体健康状况㊁经济条件等因素ꎬ针对不同患者制定个体化方案ꎮ
㊀㊀关键词：肛瘘ꎻ方式ꎻ纤维蛋白胶ꎻ肛瘘栓ꎻ黏膜瓣推移术ꎻ括约肌间瘘管结扎术ꎻ激光瘘管闭合术ꎻ视频辅助下肛瘘技术ꎻ脂肪源性干细胞
㊀㊀ｄｏｉ:１０.３９６９/ｊ.ｉｓｓｎ.１００２￣２６６Ｘ.２０１９.２９.０３１
㊀㊀中图分类号:Ｒ６５７.１㊀㊀文献标志码:Ａ㊀㊀文章编号:１００２￣２６６Ｘ(２０１９)２９￣０１０２￣０４
㊀㊀肛瘘是位于肛周皮肤和肛门直肠之间的病理通道ꎬ由慢性感染和引流管道的上皮化导致ꎬ是临床常
基金项目：上海市科学技术委员会科研计划项目(１８４０１９０５０００)ꎻ全国名老中医药专家传承工作室建设项目(国中医药人教教育便函２０１６￣１６７号)ꎮ
通信作者：郑德(Ｅ￣ｍａｉｌ:ｚｄ１２３２＠ｓｉｎａ.ｃｏｍ)见的肛肠疾病ꎮ国内肛瘘的发病率占肛肠病的１.７％~３.６％ꎬ国外为８％~２５％ꎮ肛瘘不能自愈ꎬ以外科手术为首选方法ꎬ通过手术清除内口及其相关的上皮化管道ꎬ并保护肛门括约肌功能ꎮ但手术易导致肛门功能损伤ꎮ近年来ꎬ肛瘘的由传统的 开放 理念逐渐向新兴的 封堵 理念
[２２]ＲｅｉｄＭＶꎬＭｕｒｒａｙＫＡꎬＭａｒｓｈＥＤꎬｅｔａｌ.Ｄｅｌａｙｅｄｍｙｅｌｉｎａｔｉｏｎｉｎａｎｉｎｔｒａｕｔｅｒｉｎｅｇｒｏｗｔｈｒｅｔａｒｄａｔｉｏｎｍｏｄｅｌｉｓｍｅｄｉａｔｅｄｂｙｏｘｉｄａｔｉｖｅｓｔｒｅｓｓｕｐｒｅｇｕｌａｔｉｎｇｂｏｎｅｍｏｒｐｈｏｇｅｎｅｔｉｃｐｒｏｔｅｉｎ４[Ｊ].ＪＮｅｕｒｏ￣ｐａｔｈｏｌＥｘｐＮｅｕｒｏｌꎬ２０１２ꎬ７１(７):６４０￣６５３.
[２３]ＤｉｚｏｎＭＬꎬＭａａＴꎬＫｅｓｓｌｅｒＪＡ.Ｔｈｅｂｏｎｅｍｏｒｐｈｏｇｅｎｅｔｉｃｐｒｏｔｅｉｎａｎｔａｇｏｎｉｓｔｎｏｇｇｉｎｐｒｏｔｅｃｔｓｗｈｉｔｅｍａｔｔｅｒａｆｔｅｒｐｅｒｉｎａｔａｌｈｙｐｏｘｉａ￣ｉｓ￣ｃｈｅｍｉａ[Ｊ].ＮｅｕｒｏｂｉｏｌＤｉｓꎬ２
０１１ꎬ４２(３):３１８￣３２６.
[２４]ＷａｈｌＳＥꎬＭｃＬａｎｃｅＬＥꎬＢｅｒｃｕｒｙＫＫꎬｅｔａｌ.ＭａｍｍａｌｉａｎｔａｒｇｅｔｏｆｒａｐａｍｙｃｉｎｐｒｏｍｏｔｅｓｏｌｉｇｏｄｅｎｄｒｏｃｙｔｅｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎꎬｉｎｉｔｉａｔｉｏｎａｎｄｅｘｔｅｎｔｏｆＣＮＳｍｙｅｌｉｎａｔｉｏｎ[Ｊ].ＪＮｅｕｒｏｓｃｉꎬ２０１４ꎬ３４(１３):４４５３￣４４６５.
[２５]ＢｅｒｃｕｒｙＫＫꎬＤａｉＪꎬＳａｃｈｓＨＨꎬｅｔａｌ.Ｃｏｎｄｉｔｉｏｎａｌａｂｌａｔｉｏｎｏｆｒａｐ￣ｔｏｒｏｒｒｉｃｔｏｒｈａｓｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌｉｍｐａｃｔｏｎｏｌｉｇｏｄｅｎｄｒｏｃｙｔｅｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎａｎｄＣＮＳｍｙｅｌｉｎａｔｉｏｎ[Ｊ].ＪＮｅｕｒｏｓｃｉꎬ２０１４ꎬ３４(１３):４４６６￣４４８０. [２６]ＣａｉＺꎬＦａｎＬＷꎬＬｉｎＳꎬｅｔａｌ.Ｉｎｔｒａｎａｓａｌａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎｏｆｉｎｓｕｌｉｎ￣ｌｉｋｅｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒ￣１ｐｒｏｔｅｃｔｓａｇａｉｎｓｔｌｉｐｏｐｏｌｙｓａｃｃｈａｒｉｄｅ￣ｉｎｄｕｃｅｄｉｎ￣ｊｕｒｙｉｎｔｈｅｄｅｖｅｌｏｐｉｎｇｒａｔｂｒａｉｎ[Ｊ].Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅꎬ２０１１ꎬ１９４:１９５￣２０７.
[２７]Ｈａｎｓｅｎ￣ＰｕｐｐＩꎬＨｏｖｅｌＨꎬＬｏｆｑｖｉｓｔＣꎬｅｔａｌ.Ｃｉｒｃｕｌａｔｏｒｙｉｎｓｕｌｉｎ￣ｌｉｋｅｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒ￣Ｉａｎｄｂｒａｉｎｖｏｌｕｍｅｓｉｎｒｅｌａｔｉｏｎｔｏｎｅｕｒｏｄｅｖｅｌｏｐ￣
ｍｅｎｔａｌｏｕｔｃｏｍｅｉｎｖｅｒｙｐｒｅｔｅｒｍｉｎｆａｎｔｓ[Ｊ].ＰｅｄｉａｔｒＲｅｓꎬ２０１３ꎬ７４(５):５６４￣５６９.
[２８]ＳｃａｆｉｄｉＪꎬＨａｍｍｏｎｄＴＲꎬＳｃａｆｉｄｉＳꎬｅｔａｌ.Ｉｎｔｒａｎａｓａｌｅｐｉｄｅｒｍａｌｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒｔｒｅａｔｍｅｎｔｒｅｓｃｕｅｓｎｅｏｎａｔａｌｂｒａｉｎｉｎｊｕｒｙ[Ｊ].Ｎａｔｕｒｅꎬ２０１４ꎬ５０６(７４８４):２３０￣２３４.
[２９]ＫｕｍａｒＳꎬＰａｔｅｌＲꎬＭｏｏｒｅＳꎬｅｔａｌ.ＥｓｔｒｏｇｅｎｒｅｃｅｐｔｏｒβｌｉｇａｎｄｔｈｅｒａｐｙａｃｔｉｖａｔｅｓＰＩ３Ｋ/Ａｋｔ/ｍＴＯＲｓｉｇｎａｌｉｎｇｉｎｏｌｉｇｏｄｅｎｄｒｏｃｙｔｅｓａｎｄｐｒｏｍｏｔｅｓｒｅｍｙｅｌｉｎａｔｉｏｎｉｎａｍｏｕｓｅｍｏｄｅｌｏｆｍｕｌｔｉｐｌｅｓｃｌｅｒｏｓｉｓ[Ｊ].ＮｅｕｒｏｂｉｏｌＤｉｓꎬ２０１３ꎬ５６:１３１￣１４４.
[３０]ＢｉｌｌｏｎＮꎬＪｏｌｉｃｏｅｕｒＣꎬＴｏｋｕｍｏｔｏＹꎬｅｔａｌ.Ｎｏｒｍａｌｔｉｍｉｎｇｏｆｏｌｉｇｏ￣ｄｅｎｄｒｏｃｙｔｅｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｄｅｐｅｎｄｓｏｎｔｈｙｒｏｉｄｈｏｒｍｏｎｅｒｅｃｅｐｔｏｒａｌｐｈａ１(ＴＲａｌｐｈａ１)[Ｊ].ＥＭＢＯＪꎬ２００２ꎬ２１(２３):６４５２￣６４６０. [３１]ＶｏｓｅＬＲꎬＶｉｎｕｋｏｎｄａＧꎬＪｏＳꎬｅｔａｌ.Ｔｒｅａｔｍｅｎｔｗｉｔｈｔｈｙｒｏｘｉｎｅｒｅ￣ｓｔｏｒｅｓｍｙｅｌｉｎａｔｉｏｎａｎ
ｄｃｌｉｎｉｃａｌｒｅｃｏｖｅｒｙａｆｔｅｒｉｎｔｒａｖｅｎｔｒｉｃｕｌａｒｈｅｍｏｒ￣ｒｈａｇｅ[Ｊ].ＪＮｅｕｒｏｓｃｉꎬ２０１３ꎬ３３(４４):１７２３２￣１７２４６.
[３２]ＳｉｍｐｓｏｎＪꎬＷｉｌｌｉａｍｓＦＬꎬＤｅｌａｈｕｎｔｙＣꎬｅｔａｌ.Ｓｅｒｕｍｔｈｙｒｏｉｄｈｏｒ￣ｍｏｎｅｓｉｎｐｒｅｔｅｒｍｉｎｆａｎｔｓａｎｄｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐｓｔｏｉｎｄｉｃｅｓｏｆｓｅｖｅｒｉｔｙｏｆｉｎｔｅｒｃｕｒｒｅｎｔｉｌｌｎｅｓｓ[Ｊ].ＪＣｌｉｎＥｎｄｏｃｒｉｎｏｌＭｅｔａｂꎬ２００５ꎬ９０(３):１２７１￣１２７９.
(收稿日期:２０１９￣０５￣２８)
２０１
豫公网安备41160202000603
站长QQ:729038198
关于我们
投诉建议