Shc-JAK和Raf-JAK的相互作⽤，以及MAPK对STAT功能的调节作⽤，提⽰JAK-STAT与Ras信号通路之间具有⼴泛的联系和沟通。
JAK-STAT、RAS-RAF-MEK-ERK/MAPK、P13K-AKT-PKC-IKK等,3条信号转导通路最终介导细胞分化、⽣存、迁移、侵袭、黏附和细胞损伤修复等⼀系列过程。 细胞信号转导途径间的“交谈(crosstalk)”及⽹络化
我们在前⾯对细胞各个信号转导途径单独进⾏研究的讨论中，往往给⼈⼀种印象，就是信号的传递是沿直线⽅式传播的，⾮常容易忽视了它们之间的相互作⽤。事实上，这正是最初提出的第⼆信使假说的局限性之⼀。
要注意把细胞的通讯机构划分成各个系统和途径进⾏单独讨论，很⼤程度上是⼈为的，只是为了研究和讨论上的⽅便。
由前⾯分析可知，胞内信号转导途径是复杂多样的，在某些情况下⼀定的胞外刺激，可能主要通过⼀个特定的信号系统起作⽤，但所产⽣的细胞效应却常常不仅仅是单⼀的信号系统所完成的。
⼤量事实表明，细胞内存在由许多个信号转导通路组成的⽹络，它们是由细胞内的信息⾼速公路组成。在这⼀⽹络中，各条通路相互沟通，相互影响，相互制约，相互协调，细胞才能够对各种刺激做出完整、迅速⽽准确的响应。就此意义来讲，提出信号转导途径模式是远远不够的。在细胞各种信号传递途径组成的信号“⽹络”中，其相互关系是⼗分复杂的。下⾯举例说明信号系统之间的“交谈”(crosstalk)。
1 经典第⼆信使途径间的“交谈”
1．1 cAMP与Ca2+信号途径之间
两个信号途径之间的交谈，⾄少可表现在以下⼏个⽅⾯：
第⼀，Ca2’活化CaM之后，⽴即可激活Ca2+·CaM依赖的PDE活性，从⽽降低cAMP的浓度；相反，肌浆⽹上的与泵结合的受磷酸蛋⽩(phospholambin，屏蔽 Ca2泵活性中⼼)，被cAMP依赖的蛋⽩激酶催化亚基磷酸化之后，即可激活肌浆⽹上的Ca2+泵，使胞质Ca2+因被泵⼊肌浆⽹⽽减少。此种实为负反馈相互抑制作⽤。
第⼆，CaM激活的酶，可能也是cAMP依赖蛋⽩的底物，如平滑肌肌球蛋轻链激酶(MLCK)可被cAMP依赖的蛋⽩磷酸化酶所磷酸化，使其难以与Ca2+·CaM结合⽽活化，这是⼀种拮抗性作⽤。
第三，cAMP与Ca2+·CaM依赖的磷酸化酶有共同的底物。如糖原合成酶就可被上述两种蛋⽩激酶共同磷酸化，使其活性降低，从⽽有利于糖原的分解，这是协同性作⽤。
第四，被cAMP依赖的蛋⽩激酶磷酸化的蛋⽩质如蛋⽩磷酸酶抑制因⼦I可被Ca2+·CaM依赖的磷酸酶(即cal-cineurin)脱磷酸化，从⽽使其失去活性，即不能与蛋⽩磷酸酶I结合，从⽽使后者重新活化，因此Ca2+·CaM对蛋⽩磷酶抑制因⼦I有间接的调节作⽤。这也是⼀类拮抗性相互作⽤。
后来的研究表明，Ca2’与cAMP信号系统之间的相互关系还要复杂。Shar·ma等研究了多种组织特异性表达的PDE之后，发现⽜⼼CaM依赖的PDE，可被cAMP依赖的蛋⽩激酶所磷酸化，结果使PDE与CaM亲和⼒降低；⽽PDE的磷酸化⼜可被
Ca2+·CaM阻断，或被CaM依赖的蛋⽩磷酸酶(calcineurin，钙调神经磷酸酶)去磷酸化所逆转，同时使PDE与CaM亲和⼒重新增加。这些复杂相互作⽤远⾮⼀个简图可以概括的。
1．2 cAMP与肌醇磷脂信号途径间
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在研究肌醇磷脂第⼆信使系统，与cAMP第⼆信使系统的关系时，Nishizuka等⼈也提出了⼀个模型来说明两者之间的相互作⽤⽅式，他们认为⼤部分细胞具有两类受体；⼀类可启动cAMP信使系统，另⼀类可启动肌醇磷脂信使系统，这两个信使系统被激活后，在引起细胞反应中的互相作⽤可有不同形 式的表现，在⼀些⼩型细胞如⾎⼩板、淋巴细胞、浆细胞中由DG／PKC途径引起的⽣理效应常常被cAMP所拮抗，⽽在另⼀些细胞类型如肝细胞、⼼肌细胞中PKC的激活常常抑制cAMP系统的效应。
⽀持两个系统相互拮抗作⽤的证据有：PIP2的⽔解伴随cAMP⽔平的下降；⽽cAMP⽔平⽣理性的上升，PIP2的⽔解则被抑制。PKC虽然不能直接改变cAMP的⽔平，但却可以磷酸化cAMP系统中信号转换结构——G蛋⽩，⽽它的激活可以抑制腺苷酸环化酶的活性，从⽽抑制了cAMP的形成。
在另外的细胞类型中，两个信使系统的作⽤也有相互加强的情况，在这种情况下双信使系统可能是通过活化cAMP系统中的Gs促进cAMP的⽣成实现的。前者为负反馈相互拮抗，后者为正反馈协同效应。
Ca2+信号途径与肌醇磷脂途径之间的相互关系更为密切，以⾄有⼈提出Ca2+信使是否是肌醇磷脂双信使途径的⼀部分，因为胞质Ca2+升⾼主要因素，是双信使之⼀的IP3诱导胞内Ca2+库所释放，所以有⼈称Ca2+为第⼆信使IP3引起的胞内“第三信
使”。考虑到质膜内流Ca2+通道在Ca2+信号产⽣的作⽤，⼀则还没有确实证明它与IP3有直接关系，⼆则在神经细胞
等，Ca2+内流只与动作电位有关，仍将Ca2+信号途径视为相对独⽴的信号传递途径。
⽆论采取哪种划分⽅式，Ca2+信使和DG、IP3信使之间的千丝万缕的关系，说明了它们在执⾏功能上的密切关系，例如Ca2+对双信使系统中的关键酶PLC的调节作⽤、PKC对Ca2+的依赖性；⽽反过来双信使途径中PKC对于膜上Ca2+通道的修饰调节作⽤、IP3的进⼀步磷酸化产物IP4可能以某种⽅式参与Ca2+的跨膜内流等等。
此外，Ca2’与肌醇磷脂系统之间的相互关系还更直接地表现在当细胞内Ca2+增加时，对磷脂⽔解的需求减少。反之，当磷脂⽔解增加时，激活PKC所需的胞内Ca2+浓度减少。Ca2+信号在产⽣之初，即可被⾃⾝调节系统(如Ca2+泵)和其他信号系统下降调控，因⽽具有瞬时性，⼀种需Ca2+信号参与的持续效应，正如前⾯所述，需要双信使途径中的PKC⽀撑。
2 酶受体介导的细胞内信号途径间的“交谈”
除经典第⼆信使途径间的“crosstalk”外，由酶受体介导的下游信号途径之间也存在交流。
2．1 JAK-STAT、Ras与Smads之间
JAK-STAT与Ras途径，是细胞因⼦受体介导的胞内信号转导的两条主要途径，研究表明这两条途径通过激酶—底物等关系存在交流。
JAKs是⼀种存在于胞浆的酪氨酸蛋⽩激酶，除为缺少激酶活性的细胞因⼦受体，提供激酶活性及使下
游STATs磷酸化，它还可以磷酸化胞浆Ras途径的上游和下游部分。
在杆状病毒系统中，JAK2能和Raf-1免疫共沉淀，⽽Raf-1是⼀种调节MAPK激酶(MEK)的丝氨酸／苏氨酸激酶，提⽰JAKs 能作⽤于Ras通路的下游分⼦。
此外，JAK2也可能参与了EPO-Ras通路上游组分Shc的磷酸化。STATs分⼦除了发⽣酪氨酸磷酸化，其丝氨酸和苏氨酸残基也会出现磷酸化，研究表明ERKs可能是STAT1丝氨酸磷酸化的执⾏者。
Smads途径是TGF-p超家族信号转导的主要途径，Smads途径与Ras途径间在细胞质与细胞核中均存在交流。
细胞质中，MAPK依赖的Smad磷酸化抑制Smad向核内转位。如EGF信号途径中的MAPK可使Smadl分⼦连接区的特定丝氨酸磷酸化，阻⽌其向核内积聚，从⽽抑制BMP(⾻形成素)刺激的Smadl转录活性；细胞核中，Smads可与多种环境刺激激活的转录因⼦相互作⽤；调节基因的转录表达。Smads途径与其他信号途径的交谈可解释TGF-p的⽣物学效应受多种细胞外刺激的影响的原因。
2．2 GPCR与RPTK途径之间
研究表明，多种配基分⼦在激活GPCR途径的同时，RTPK·(或RPTK)下游MAPK途径中的多种激酶活性也随之升⾼、这说明两条途径间存在交谈。根据已有的实验证据，Gutlind总结了这两条途径间cros国家新农合信息平台
stalk(图10．6)，主要表现在以下⼏⽅⾯：
PDGF与EGF是两种主要的⽣长因⼦，它们的受体均属于RPTK类。GPCR被活化时发现PDGF与EGF受体胞内域酪氨酸残基也常被磷酸化，研究表明可能通过以下两个⽅⾯：通过Gβγ或Ga活化途径。前者有：
①活化的GPCR通过Gβγ直接或Gβγ⾸先激活P13K进⽽活化Src样⾮受体激酶，或GPCR通过Arrestin激活Src样⾮受体激酶，Src样⾮受体激酶进⼀步磷酸化EGFR或PDGFR的胞内域酪氨酸残基，从⽽使受体激酶在⽆细胞外配基的直接作⽤下被活化。
②是被活化的GPCR通过Gβγ活化⾦属蛋⽩酶ADAM(adisintegrin likeandmet· alloprotease domain-containing protein)，使受体激酶的配基前体分⼦裂解，配体信号进⽽活化受体激酶。如TGF、amphiregulin、HB-EGF等的前体都是⽆活性、单跨膜的激素原(prohormones)，激素原在⾦属蛋⽩酶主要是ADAM家族成员作⽤下释放游离的配基信号分⼦，或以⾃分泌⽅式作⽤于⾃⾝细胞的受体激酶，或以旁分泌⽅式作⽤于周围细胞的受体激酶，这是⼀种“内向外(insideout)”的信号传递⽅式。
③活化的GPCR通过Gp，还可调节RPTK胞内信号途径中的多种组分的活性。被活化的Src样激酶，可磷酸化RPTK的接头蛋⽩Shc和Grb2；胞内Ca2+信使通过活化GRF，进⽽活化Ras蛋⽩。
GPCR下游通过Ga产⽣的经典胞内信使，也参与了对Ras途径的crosstalk。如①GPCR—Gqa—PLCp—PKC—Raf；
②GPCR-Gsa—cAMP—PKA—Rapl⼀B-Raf—MEK；③Ca2+信使通过Pyk2、GRF与PKC调节Ras途径的多种上下游组分。 2．3 RPTK与整合素途径之间
整合素是黏附受体的⼀种，⽣长因⼦受体属于RPTK。近年研究表明，整合素与RP—TK介导信号转导途径间存在crosstalk，尽管⼆者在信号转导通路中具体交流位点尚有许多需进⼀步实验证实。整合素与RPTK受体⽔平存在交流。这⾥介绍这两条途径胞内组分间的“交流”。整合素与RPTK胞内途径“交流”主要有以下两个⽅⾯：
①整合素可活化⽣长因⼦激活的iRK。在缺乏黏附的细胞中Ras-ERK级联反应常被阻断于Raf或MEK，⽽整合素可通过活化Ras、Rac或PI3K解除这种阻断，使ERK被活化，ERK是细胞⽣长的关键组分，它可磷酸化TCF(ternary complex
factor)，TCF可促进早期基因c—cos的转录表达。
②整合素可活化MAPK途径的JNK。JNK是调控细胞周期G1期的因素之⼀，⼤多数⽣长因⼦是它的弱活化因⼦，⽽整合素介导途径可活化JNK。整合素经FAK-Src—CAS+Crk直接或通过Rac活化JNK。活
化的JNK进⼊核内，磷酸化转录因⼦c-Jun，通过Jun／Jun或Jun／Fos形成AP—1转录因⼦复合体，AP-1进⽽调控细胞增殖重要基因的表达。
3 脂溶性与⽔溶性信使信号转导途径间“交谈”
上⾯讲的是发⽣在⽔溶性信号分⼦信号转导通路之间的交流。我们知道，根据胞间信号的脂溶性与⽔溶性特点，转导主要有两类形式，即⽔溶性信使由跨膜受体介导信号转导，⽽脂溶性信使由胞质受体或核受体(NRs)介导信号转导。研究表明这两类信号转导途径之间同样也存在相互交流。
脂溶性配体信号分⼦可直接进⼊细胞内，与胞质内受体或核受体形成复合物，进⽽结合于DNA的激素反应元件(HRE)，启动下游基因的转录表达，这是脂溶性信号分⼦作⽤的基因组途径(genomic pathway)。MAPK同样可调节基因表达，MAPK途径的⼏种ERKs(the extracellular signal regulated kinases)、P38、SAPK及JNK均可活化转录⽤⼦，如APl·(c-Jun和Fos的异⼆聚体)、Jun；ERK可使雌激素受体N端转录活化域AF-1的11；脂溶性与⽔溶性信使信号转导途径间除了上述通过激酶；脂溶性信号类固醇激素还存在⼀种与转录翻译⽆关的作；
4 细胞信号转导⽹络的形成
马氏漏斗粘度计
信号转导最重要的特征之⼀在于它是⼀个⽹络系统，具有⾼度的⾮线性特点。⽹络形成不外乎下⾯⼏个层次的相互作⽤的结果。
4．1 通过质膜不同种类受体的相互作⽤
细胞表⾯受体是细胞感知、接受外界刺激信APl(c-Jun和Fos的异⼆聚体)、Jun及ATF转录因⼦家族等，进⽽调节基因表达。MAPK与NR两条途径间可相互作⽤，既有正协同效应，⼜有负反馈调节。
ERK可使雌激素受体N端转录活化域AF-1的118丝氨酸磷酸化，从⽽活化雌激素受体；ERK还可磷酸化孤⼉受体SF-1的AF-1的203位丝氨酸，引发辅助转录因⼦的聚集，促进活化SF-1介导的转录；核内ERK可磷酸化孕酮受体，⽽孕酮在胞质中通过Ras或未知途径活化ERK。
脂溶性与⽔溶性信使信号转导途径间除了上述通过激酶—底物间的交谈外，研究表明在DNA转录元件⽔平也存在交谈。糖⽪质激素(G)信号途径与MAPK途径间关系研究较早。MAPK途径的转录因⼦c-JunDNA结合域与糖⽪质激素受体GR的DNA结合域相互作⽤，从⽽抑制其他转录因⼦与DNA的结合。在有些基因的启动⼦上⾯既有GR结合的位点，⼜有AP-1结合的位点。也就是说，这类基因是有既适⽤于膜受体，⼜适⽤于核内受体的双功能DNA结合元件。这种元件叫做复合型基因响应元件(composite response element)。通过这种元件就可以将两类不同的信号系统整合起来。
脂溶性信号类固醇激素还存在⼀种与转录翻译⽆关的作⽤，这就是类固醇激素作⽤的⾮基因组效应(nongenomic effects)。⿏⼦宫中甾类激素孕酮(progesterone)不仅叫直接进⼊细胞，与其核受体结合调控基因表达，⽽且还通过与细胞质膜的直接作⽤，或与质膜上孕酮的特异受体，．或通过影响膜上
其他肽类信号分⼦的受体，影响经典第⼆信使Ca2+的活性。如Graz：⽽等报道⿏⼦宫中甾类激素孕酮可以和肽类信号oxytocm竞争结合其细胞质膜上的GPCR受体，从⽽影响GPCR介导的胞内信号途径。
4 细胞信号转导⽹络的形成
信号转导最重要的特征之⼀在于它是⼀个⽹络系统，具有⾼度的⾮线性特点。⽹络形成不外乎下⾯⼏个层次的相互作⽤的结果
4．1 通过质膜不同种类受体的相互作⽤
细胞表⾯受体是细胞感知、接受外界刺激信号的前哨，也是决定外界信号传递途径的关键组分。细胞表⾯受体种类多样，不仅同种受体间存在相互作⽤，异种受体间也存在着相互作⽤，从⽽使多种信号途径之间在信号转导的早期就相互交流。
受体激酶与⽆受体激酶活性的细胞因⼦受体超家族是两种不同的受体，激素、⽣长因⼦、细胞因⼦是它们的配基，这些配基分⼦与其受体结合可使受体分⼦同源或异源寡聚化，寡聚化的受体分⼦间可通过彼此磷酸化调节受体的活性，使信号得以向下传递，部分内容在第⼋章已有详述。
GPCR族有许多成员，同源性相近的受体分⼦间可相互作⽤成队存在，如阿⽚受体δ与κ亚型间可形成
⼆聚体，⽽同源性较远的GPCR间也可形成寡聚体，如Rochevill，等报道多巴胺D2受体与⽣长激素抑制素受体SST5可形成异源⼆聚体。
更令⼈感兴趣的是，最近研究表明细胞表⾯不同类型受体间也存在直接的相互作⽤，这就使通过不同受体的两条信号通路在信号转导的早期阶段彼此间就存在相互交流。如在神经系统中，GABA（A下标）受体是受GABA门控的由α2β2γ组成的异五聚体C1（-1上标）通道，多巴D5受体是与Gs偶联的7跨膜受体，Liu等借助免疫共沉淀及FRET(fluorescence resonance
energy transfer)技术研究表明在两种受体的配基刺激时，GABAA受体的γ2亚单位胞内域的第⼆个loop环可以和D5多巴受体的C端相互作⽤，结果使两种受体介导效应相互抑制，并且为GPCR通过⾮依赖G蛋⽩途径影响突触信号传递。
同样地，在CNS神经元中，神经营养因⼦通过Trk家族的RTKs可迅速诱导动作电位的产⽣，推测Trk受体可能直接与Na+通道相互作⽤。．当然，不同类型受体间的相互作⽤并不仅仅只发⽣在神经系统中，如被造⾎⼲细胞因⼦活化的KitRTK，能与促⾎红素⽣成素细胞因⼦受体结合，并使之C端磷酸化。
黏附受体——整合素与⽣长因⼦受体间也存在相互作⽤，如胰岛素(INS)、⾎⼩板衍⽣因⼦(PDGF)、表⽪⽣长因⼦(EGF)和⾎管内⽪⽣长因⼦(VEGF)等，只有在黏附细胞中才能活化其受体的激酶活性，
进⽽发挥对细胞增殖的促进作⽤。研究表
明，αvβ3整合素与INSR、PDGFR和VEGFR可免疫共沉淀，⽽α5β1整合素可与EGFR共沉淀。，通过细胞⾻架整合素与⽣长因⼦受体形成复合体，寡聚化的⽣长因⼦受体RP—TK可被部分活化，由此我们推测这两种受体间也存在“交流”。
4．2 通过胞质不同类型蛋⽩磷酸化的相互作⽤
在信号转导通路中的酪氨酸蛋⽩质激酶和丝氨酸／苏氨酸蛋⽩激酶，它们在各种信号转导通路上交叉穿梭地催化磷酸化反应，是造成细胞内信号转导通路⽹络的另⼀个原因。
⽐如，以前只认为酪氨酸磷酸化就⾜以激活STAT复合物，⽽近来却证明还要有丝氨酸的磷酸化才能使这种激活得以完成。如响应IFNγ时，含有STATl的转录复合物被激活；响应EGF或IL-6时，含有STAT3的转录复合物被激活。它们也都需要丝氨酸磷酸化才能达到最⼤的效率。
这些结果暗⽰STATl和STAT3中存在⼀个丝氨酸残基，它可能是MAPK的候选磷酸化位点。当然，这些诱⼈的结果还需要进⼀步加以证实，特别是要证明这些丝氨酸残基在细胞内的确是MAPK的靶⼦；MAPK确实与JAK-STAT通路交联，⽽且参与激活STAT。
MAPK的激活、特别是它的⼀个亚型——调节胞外信号的激酶2(EGK2)的激活与IFNβ激活STAT蛋⽩之
间有直接的⽣物化学上的联系。⽤融合蛋⽩的⽅法证明，ERK2组成性地与IFNα／β受体。亚基的近膜区50个氨基酸残基相互作⽤。在IFNβ刺激下，EGK2发⽣了依赖时间的与STAT1a结合现象。这些情况究竟是巧合呢，还是这丙个蛋⽩质的确在同⼀条信号转导通路上发⽣碰撞？
⽤磷酸化位点产⽣突变的不能被激活的MAPK蛋⽩质，证明它抑制了IFNp对含有ISRE DNA元件的基因的激活。这就证明ERK2这种MAPK的确在IFNp信号转导通路中STATla上游起作⽤。所以，1FNβ受体下游的信号转导通路需要丝氨酸磷酸化参与，才能最⼤程度地激活STAT，这不是⼀个偶发现象，⽽是信号转导通路中⼀个极其关键的组成成分。
例如，⼲扰素的信号⼀般是通过JAK／STAT信号途径传导(参考“对转录因⼦的核转位调节”)，但这⼀途径还可以通过磷酸化ERK使⼲扰素信号通过MAPK途径来传导。⽽主要通过MAPK途径传导的胰岛素信号还可以将JAK-1磷酸化⽽活化JAK／STAT途径。在许多细胞类型中，PKA可以抑制MAPK／ERK信号途径。这种抑制作⽤是在MAPK／ERK途径被不同的细胞⽣长因⼦活化后才发⽣。研究证明，在⼈类的动脉平滑肌细胞中，PKA抑制MAPK／ERK途径的作⽤位点是在Raf蛋⽩上，PKA 很可能是通过磷酸化第43位的丝氨酸使Raf失活，从⽽阻断这⼀信号通路。
在某些情况下，PKA 还可以活化MAPK／ERK途径，但有趣的是，尽管PKA刺激MAPK通路的活性，却仍旧抑制MAPK途径对细胞增殖的刺激，这有可能是PKA在许多与细胞分裂有关的信号传导途径中
都有调节作⽤的结果。PKA与⽣长因⼦的信号传导之间的crosstalk可能是 PKA介导的蛋⽩磷酸酶的活化的结果。⽬前对PKA活化的信号是什么还不清楚，但类似于PKA 和STAT之间的crosstalk却在许多信号传导途径之间都存在。
在细胞的⽣长调控过程中，多个信号转导途径同时存在，并且相互作⽤，甚⾄共⽤某些成分。许多蛋⽩激酶可以磷酸化不同信号转导途径的成员，这使得由单⼀信号引起的刺激在传导过程中多样化，同⼀信号可以产⽣多种不同的下游反应，使得细胞内的⽣理反应能够协调地进⾏。差不多先生传读后感
4．3 通过不同转录因⼦与DNA元件的相互作⽤
转录因⼦Fos和Jun家族都有亮氨酸拉链结构，通过这个结构，这些转录因⼦可以与含有AP—1结合位点的DNA靶序列结合⽽调节基因表达，影响细胞表型。但是，来⾃活性转录因⼦(ATF)家族，和来⾃与cAMP响应元件(CRE)结合的蛋⽩质(CREB)家族的转录因⼦，虽然也有亮氨酸拉链，它们却不与DNA中的AP—1结合位点相互作⽤，⽽与DNA序列中的CRE专⼀序列——TGACCTCA结合，这两个家族的成员可以通过亮氨酸拉链相互作⽤，形成混合的异源⼆聚钵。
可是，这些异源⼆聚体却⼜有完全不同的DNA结合专⼀性。⽐如，ATF-4与Fos／Jun形成的⼆聚体优先结合 CRE。这可以解释为什么Fos／Jun也有⼀定的CRE结合活性。所以，由于细胞转录因⼦组分的数量、⽐例和它们相互作⽤形成的异源⼆聚体等的差别，就可以在细胞核内造成⾮常复杂的基因表
达调节格局，并在各种信号转导通路之间形成⾃由对话的局⾯。
总之，细胞内信号转导通路是相互交流，形成⽹络的。这个⽹络的⼀般特点是：(1)它由配体、受体、胞质信号连接物、激酶和转录因⼦等五⼤要素组成；(2)组成特定信号转导通路的成员的基因多是⼀些多基因家族的成员，它们之间常常有密切的关系；(3)由关系密切的成员组成的各种各样信号转导通路有重复性；(4)各信号通路中共享组分之间可以在许多⽔平上进⾏交流。信号转导通路编织成的这个⽹络迷宫，使机体的细胞能够对外来信号作出精确、恰当的反应。
流量变送器但应指出，细胞信号转导的⾮线性内涵、整合作⽤实质等，尽管在这世纪之交已经提出，信号转导也已开始从组成模块、构件研究⾛向更⾼层次的⽹络研究。但要最终阐明其机制，恐怕需要⼏代科学家的努⼒。
信号转导⽹络系统中专⼀性形成的分⼦基础
信号转导的⽹络特点、速度和准确性，的确让⼈叹为观⽌。⽬前在信号传导领域研究中最富有挑战性的课题就是信号怎样从膜受体精确的传⾄特定的效应器。
在酿酒酵母中，⽬前发现⾄少五条MAPK信号通路，分别调节酵母的⽣殖、纤维化、渗透压反应、壁重建和孢⼦形成等⽣物学过程。这些通路中，有的信号传导成员是各通路专⼀的，有的却是通⽤的。
更为令⼈不解的是，所有五种通路的成员都集中在⼀个细胞中；那么不信号转导之间的特殊性，或者说它们⾃⼰的个性⼜是如何保持呢?
现已初步了解，细胞确能通过⼀些机制能将不同的信号传导分⼦有机地组织起来，使之参与不同的刺激反应。这些机制⼀⽅⾯将信号分⼦限定在特定的胞质区域中以形成特定的信号⽹络来有效、精确地对刺激做出反应。另⼀⽅⾯靠各个信号在转导途径中相互衔接，发⽣级联反应的信号分⼦之间的相互作⽤来特异激活下游的转录因⼦，进⽽调控特异基因的表达。这是这⼀节主要介绍的内容。
1 胞质信号转导通路⽹络系统的专⼀性
我们对胞质信号转导的多数信息都是来⾃于⽣化分析。然⽽信号通路⽣化反应变化，只是信号转导事件发⽣的⼀部分知识，更重要的是要了解细胞中信号分⼦的空间位置、扩散速度和其他的⽣物物理参数，否则我们对信号转导的了解仍将是⼀知半解。胞质信号转导途径主要是通过第⼆信使依赖的可逆蛋⽩质的磷酸化进⾏的，具有酶活性的信号转导蛋⽩，以部分氨基酸残基磷酸化的形式向下传递信号，⽽这些信号转导蛋⽩不仅具有催化位点更重要的还具有结合位点。对这些结合位点的进⼆步研究发现了SH2、SH，、 PH、PTB、PDZ、WW等多个同源序列区：这些结构域通过介导蛋申与蛋⽩或蛋⽩与脂质之间的相互交联作⽤，决定信号蛋⽩在细胞中的定位从⽽特意决定信号转导的途径空间⾛向，因此这种结构域在介导的信号传递过程中起着重要作⽤。
中国电梯网1．1 调节信号转导蛋⽩相互作⽤的结构域
具有酶活性的信号转导蛋⽩与传统意义上的酶蛋⽩有所不同，它们不仅具有催化区域还具有多个结合区域，且结合区域是可调节性的，在胞内信号的整个转导过程中发挥着重要作⽤。结合区域具有识别特异性，分别与下游底物分⼦及上游信号转导蛋⽩结合，形成复合体；定位在胞内的特定区域，从⽽决定信号转导空间的专⼀性。
具有这样特征的蛋⽩区域就是我们所讲的调节信号转导蛋⽩相互作⽤的结构域(protein signaling modules)。根据多种物种基因组全序列的⽐较分析，初步确定保守的蛋⽩结构域有100多种，⽬前明确的就有30多种。
SH2是最先明确的调节信号转导蛋⽩相互作⽤的结构域，SH2由约100个氨基酸残基组成，具有⼀个⼤的反平⾏的b⽚层中⼼，两侧a—螺旋及⼀些后续结构。SH2可特异性识别含有磷酸化酪氨酸的短序列： Y(P)—X-X-hy—(磷酸化酪氢酸—任意氨基酸—任意氨基酸—疏⽔性氨基酸)。RTPK胞内含有磷酸化酪氨酸的短序列，可被RTPK的靶蛋⽩上SH2特异识别进⽽起调节作⽤。 SH2的发现不仅揭⽰了蛋⽩质磷酸化在蛋⽩—蛋⽩相互作⽤中的调节机制，也使⼈们对磷酸化参与的两个蛋⽩分⼦间的信号传递机制的认识有了⼀个新的突破。
PTB也是⼀种可识别磷酸化酪氨酸的结构域，其识别序列为：Hy—X—N—P-X-Y(p)，PTB与SH2除了
识别序列具有各⾃的特异性外，SH2识别序列的酪氨酸必须是磷酸化的，⽽PTB中只有部分靶蛋⽩如She、IRS-1的PTB识别序列是磷酸化依赖的。SH2与PTB不仅存在于具有复杂酶活性的蛋⽩如_PLCγ、P13—K中，也存在于⽆酶活性的、将RTPK与其靶效应蛋⽩连接在⼀起的接头蛋⽩如Grb2中。其他如SH、 PDZ、WW和14-3-3都是信号转导蛋⽩相互作⽤的结构域，在此不⼀⼀介绍。
膜脂在信号转导中的作⽤已引起⼴泛关注，PH结构域是通过专⼀识别多聚磷脂肌醇带电荷的头部基团(charged headgroups specific polyphosphoinositid)，介导蛋⽩与脂质之间的结合以帮助蛋⽩在质膜的定位。如PDKl和Akt／PKB的PH域可识别PIPl，促进P13K活化后的膜聚集，进⽽导致PDKl活化Akt／PKB。
识别结合磷酸化丝氨酸的结构域最近也已经证实，这⼀结构域在信号传递中同样起重要作⽤。如CBP共活化蛋⽩与CREB 转录因⼦的结合就是通过磷酸化丝氨酸介导的， PKA催化CREB的133位丝氨酸磷酸化，共活化蛋⽩CBP识别磷酸化丝氨酸并与 CREB结合，共同促进基因表达。
1．2 接头蛋⽩(adaptors)
信号转导蛋⽩的上述保守结构域不仅存在于具有激酶活性的信号转导蛋⽩中，也存在没有酶活性的信号蛋⽩中。接头蛋⽩就是信号转导通路组分之间起连接者或接头作的蛋⽩。受体酪氨酸激酶信号转导途径基本上由含SH2区的接头蛋⽩所介导的。虽然SH2区结合磷酸化的酪氨酸，蛋⽩还识别周边蛋⽩
的氨基酸序列，所以不同类的SH2 蛋⽩只能结合在受体酪氨酸蛋⽩激酶的特定区域。⼀般来说，受体酪氨酸蛋⽩激酶⾃磷酸化后可以启动四条常见的信号逗路，它们分别是P13K，PLCγ，Ras 和Src(JNK／ STAT)途径。
在Ras途径，接头蛋⽩是Grb2，它含有多个 SH2和SH3结合域，可分别与上游受体和下游的GRF分⼦结合。在P13K途径中，接头蛋⽩是IRSl；在PLCγ途径，PLCγ本⾝带有3个PH区，⼀个SH2区和⼀个SH3区。
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