免疫检查点分子T细胞激活抑制物免疫球蛋白可变区结构域（VISTA）研究进展① 刘婉梅郄称心柳军（中国药科大学新药筛选中心，南京210009）
中图分类号R967文献标志码A文章编号1000-484X（2022）10-1263-09
［摘要］负性检查点调节因子（NCRs）可调节T细胞活化及免疫应答，在肿瘤和免疫性疾病中发挥重要作用。T细胞激活抑制物免疫球蛋白可变区结构域（VISTA）属于B7家族成员新型免疫检查点，在骨髓来源细胞中高表达，且可抑制T细胞活化和增殖，在调节先天和适应性免疫应答中发挥重要作用，成为免疫干预的潜在靶标。本文将对VISTA的结构、表达、功能及其在疾病中的作用进行综述。 ［关键词］免疫检查点；T细胞激活抑制物免疫球蛋白可变区结构域；肿瘤免疫；自身免疫
Recent developments of V-domain immunoglobulin suppressor of T-cell activation（VISTA）
LIU Wanmei，QIE Chenxin，LIU Jun.Center for New Drug Screening of China Pharmaceutical University，Nanjing 210009，China
［Abstract］Negative checkpoint regulators（NCRs）can regulate T cell activation and immune response，and play an important role in tumors and immune diseases.V-domain immunoglobulin supp
ressor of T-cell activation（VISTA）is a new type of immune checkpoint belonging to B7family，who is highly expressed on myeloid cells and can reduced T cell activation and proliferation，which playing an important role in regulating innate and adaptive immune responses，making VISTA a potential target of immunology.This article summarizes structure，expression，function and role of VISTA in diseases.
［Key words］Immune checkpoint；V-domain immunoglobulin suppressor of T-cell activation；Tumor immunity；Autoimmunity
免疫系统受共刺激信号分子和抑制性分子（即免疫检查点）的双重调节。T细胞活化需要两个信号，第一信号是抗原呈递细胞（antigen presenting
cell，APC）通过抗原肽/主要组织相容性复合体（major histocompatibility complex，MHC）与T细胞受体（T cell receptor，TCR）相互作用提供的，确保所产生的免疫应答对抗原具有特异性。T细胞和APC上的共刺激信号为T细胞活化的第二信号，刺激性检查点促进初始T细胞激活及效应细胞、记忆和调节性T细胞（regulatory cell，Treg）反应。抑制性检查点限制了T细胞活化阈值，缩短了免疫应答持续时间，并具有调节炎症和机体耐受等多种作用［1］。
目前发现的抑制性检查点包括B7/CD28家族成员细胞毒T淋巴细胞相关抗原4（cytotoxic T lympho⁃cyt
e associated antigen4，CTLA-4）、程序性死亡受体1/配体1（programmed death-1，PD-1）/（programmed cell death-ligand-1，PD-L1）、B7-H3（CD276）、B7-H4、免疫球蛋白（immunoglobulin，Ig）超家族成员LAG-3、TIGIT和CD96、胞外核苷酸水解酶CD39和CD73和TIM-3，可通过抑制T细胞激活或影响T细胞增殖影响免疫系统对肿瘤细胞的免疫监视作用，从而导致免疫逃逸［2-7］。阻断这些抑制信号即可提高抗癌免疫应答，最终消除肿瘤。针对CTLA-4（ipilimumab）、PD-1（pembrolizumab和nivolumab）的抗体阻断共抑制受体与其配体相互作用已在多种抗肿瘤中取得了显著效果［8-9］。随着免疫检查点抑制剂（immunocheckpoint inhibitors，ICIs）的发现及其在癌症中的应用，肿瘤免疫已成为继手术、放疗、化疗后的第四大常规肿瘤手段。
T细胞激活抑制物免疫球蛋白可变区结构域（V-domain immunoglobulin suppressor of T-cell acti⁃vation，VISTA）在髓细胞和T淋巴细胞上的组成性表达与其在调节先天和适应性免疫应答中的重要作用相结合，使VISTA成为有前景的免疫干预靶
doi：10.3969/j.issn.1000-484X.2022.10.021
①本文受国家自然科学基金（81673443，81973361）资助。
作者简介：刘婉梅，女，在读硕士，主要从事免疫药理学方面的研究，E-mail：com。
通信作者及指导教师：柳军，女，博士，教授，博士生导师，主要从事
免疫药理学方面的研究，E-mail：junliu@cpu.
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edu。
点。本文对VISTA的结构、功能以及免疫调节等进行总结。
1VISTA结构
VISTA也叫B7-H5、SISP1、Gi24、Dies-1、PD-1H 和DD1α，由Visr基因（RIKEN cDNA4632428N05）编码。鼠Visr基因具有930个碱基对，可翻译为具有309个氨基酸的Ⅰ型跨膜蛋白，包括130个氨基酸组成的胞外IgV结构域、23个氨基酸构成的茎杆区、21个氨基酸构成的跨膜区及97个氨基酸构成的胞内区［10］。VISTA在物种间高度保守，是B7家族中最保守的成员，在小鼠和人类之间有76％同源性，并具有相似表达模式。人VISTA也是Ⅰ型跨膜蛋白，由311个氨基酸构成，包括1个由33个氨基酸构成的信号肽、130个氨基酸构成的胞外IgV结构域、20个氨基酸组成的跨膜段以及90个氨基酸组成的胞内段［11］。
BLAST序列比对显示VISTA的胞外IgV结构域和B7家族中的PD-L1最为接近，但与B7家族不同的是，VISTA仅包含单个IgV结构域，其他B7家族成员均包含IgV和IgC结构域，如B7-1（CD80）、B7-2（C
D86）、B7-DC（PD-L2）、B7-H1（PD-L1）和B7-H3均为双结构域蛋白，且主要作为配体发挥作用。相反，这些蛋白受体，包括CD28、CTLA-4、诱导性T细胞共刺激分子（inducible T-cell costimulator，ICOS）和PD-1，均具有单个IgV结构域结构［12］。尽管既往研究证明VISTA具有配体功能，但基于VISTA结构域组成，相比于B7家族配体，VISTA在结构和功能上似乎与受体更加相似，整个VISTA分子的系统发育分析与PD-1、CD28和CTLA-4相似，与PD-1同源性最高［10］。同时，VISTA的胞质结构域不包含ITIM、ITSM或ITAM，而在胞质氨基酸位置220和272处包含2个潜在的蛋白激酶C结合位点以及脯氨酸残基，这些残基可能充当对接位点在信号转导中发挥作用，因此，VISTA同时充当受体和配体［13］。
奥巴马 复旦基于VISTA与B7家族配体蛋白PD-L1、PD-L2、B7-H3和B7-H4或B7家族受体PD-1，ICOS和CTLA-4序列比对已确定了VISTA序列中重要的保守氨基酸，VISTA细胞外结构域包含2个在Ig超家族中保守的半胱氨酸（Cys54和Cys145），同时，VISTA IgV结构域均包含将VISTA与B7家族配体和受体区分开的几个特征，最显著的区别特征是IgV域中的另外3个半胱氨酸（Cys44、Cys83和Cys144），茎杆区中的1个半胱氨酸（Cys177）以及在C´´和D之间插入1个环（C-C´环）［10］。MEHTA等［12］获得了1.85Å的VISTA胞外段晶体，发现VISTA胞外段由10个β链和3个α螺旋组成，包含在VISTA序列中发现的6个半胱氨酸残基以及3个二硫键，其中包括1个连接β链B和F的保守的二硫键（C22/C114），是Ig超家族蛋白的标志性特征，另外2个二硫键分别连接残基C12/C146和
C51/C113，这在任何其他B7家族蛋白中均不存在。C-C´环之间的蛋白片段包含21个形成延伸环的残基和4个α螺旋内的残基，通过环内的分子内相互作用以及蛋白核心残基得以稳定。SLATER等［14］也获得了1.9Å的VISTA胞外段晶体结构，发现VISTA 结构域比Pfam数据库V-set Ig家族中其他已知的IgV样结构域结构更大，主要原因除较长的C-C´环外，还存在Hβ链，该链通过将其连接至A´链的二硫键“钳制”至IgV样结构域，这在已知的IgV结构域中不存在。同时，VISTA胞外段中组氨酸残基的数量异常高，其中多数是高度保守的，且局部集中于分子表面互补决定区（complementarity-determining re⁃gion，CDR）的近半部分，而构成FG环的组氨酸三联体是最重要的。
2VISTA表达
正常情况下，鼠VISTA主要在造血组织（脾脏、胸腺、骨髓等）中表达，在非造血组织（如心脏、肾脏、脑和卵巢）中表达较弱。造血细胞中，VISTA主要表达于髓细胞，包括粒细胞、巨噬细胞、脾CD11b+单核细胞、CD11c+树突状细胞（dendritic cells，DC）。VISTA在自然杀伤（natural killer，NK）细胞表达较少。T淋巴细胞中，VISTA表达于初始CD4+T细胞和CD8+T细胞，包括Treg、记忆T细胞和TCRγδT细胞，但在B细胞表达较低。体外培养的T细胞被激活后VISTA表达瞬时上调，但体外24h或体内几天后表达下调［10，13］。因此在进行VISTA对CD4+T细胞激活和细胞因子产生的时间进程研究时，应考虑VISTA 在野生型（wild type，WT）CD4+T细胞上表达下降相对于VISTA敲除细胞对实验结果的影响。
人VISTA主要在造血组织及白细胞浸润的组织中表达，且在人胎盘中具有高表达。人VISTA也在髓细胞中高表达，包括CD14+单核细胞、CD11c+DC及中性粒细胞，但在CD19+B细胞及CD56hi NK细胞中不表达，在CD45lo NK细胞中低表达，在CD4+T细胞和CD8+T细胞中也有VISTA表达［11］。体外培养后，单核细胞VISTA表达逐渐下降［15］。中枢神经系统中，VISTA在小胶质细胞中表达最高，而在内皮细胞中表达较低［16］。
肿瘤和炎症条件下，VISTA在各种细胞上的表达可能发生改变。咪喹莫特（imiquimod，IMQ）诱发的银屑病模型小鼠发生炎症反应的耳朵皮肤中，
TCRγδT细胞与引流淋巴结相比，VISTA表达更高［17］；系统性红斑狼疮（systemic lupus erythemato⁃sus，SLE）模型小鼠中，VISTA在炎症性单核细胞和活化T细胞中表达减少［18］。人类肿瘤样本中发现VISTA表达于肿瘤细胞，包括胃癌、非小细胞肺癌、结直肠癌、肝细胞癌、食管腺癌、卵巢癌和子宫内膜癌、恶性胸膜间皮瘤及黑素瘤［19-26］。此外，正常人和关节炎患者的滑膜组织中均检测到VISTA 表达［27］。
3VISTA表达调控
VISTA表达受多种因素调节。FLIES等［13］发现VISTA在T细胞上的表达受PMA+离子霉素刺激上调，而ConA、单独的CD3抗体或联合CD28抗体也可诱导VISTA表达上调。慢性人类免疫缺陷病毒（h
uman immunodeficiency virus，HIV）感染者外周血单个核细胞（peripheral blood mononuclear cell，PBMC）中，TLR3和TLR5激动剂以及IL-10和IFN-γ诱导单核细胞VISTA表达呈剂量依赖性上调，而TLR8和TLR9激动剂可使VISTA表达下调，VISTA 表达不受TLR1、2、4影响［15］。但BORGGREWE等［16］发现脂多糖（激动TLR4）刺激新生小鼠和成年恒河猴猕猴小胶质细胞可导致VISTA表达下调，并伴有VISTA启动子和增强子区域乙酰化水平降低，小鼠体内模型不同的中枢神经系统炎症中，小胶质细胞中VISTA表达降低，提示小胶质细胞上VISTA可能具有其他功能，转录因子Pu.1和Mafb可能调控VISTA 表达。p53可通过上调VISTA表达促进吞噬细胞介导的凋亡细胞清除［28］。缺氧诱导因子（hypoxia-inducible factor1-alpha，HIF-1α）结合至保守的缺氧反应元件中的VISTA启动子上调髓细胞上VISTA表达［29］。数据显示Jund、Fos以及NF-κB可能是VISTA 表达的转录抑制因子［30］。
骨形态发生蛋白4（bone morphogenetic protein，BMP4）在维持胚胎干细胞（embryonic stem cell，ESC）处于未分化状态中起重要作用。研究表明，VISTA是小鼠ESC中miR-125a的直接靶标。BMP4诱导miR-125a转录，后者下调VISTA，而VISTA减少导致BMP4信号转导下调，因此ESC中存在控制BMP4信号的反馈回路。miR-125b也被证明可通过下调VISTA表达及影响BMP4信号转导而抑制ESC
分化［31-33］。胃癌、卵巢癌和子宫内膜癌中发现，Visr 基因5´端CpG岛甲基化也会导致VISTA表达
减少［24，34］。ROSENBAUM等［26］发现在黑素瘤细胞中
Visr基因受FOXD3调节，BRAF抑制导致FOXD3表达上调和VISTA转录本和蛋白水平下调。
4VISTA功能
4.1VISTA在髓细胞上的功能VISTA在髓细胞上可充当配体发挥作用。研究发现，相比于未表达VISTA的骨髓来源树突状细胞（bone marrow-derived dendritic cells，BMDC），表达VISTA的BMDC可抑制T细胞介导的免疫应答。VISTA-Ig融合蛋白可抑制T细胞（包括CD4+T细胞、CD8+T细胞、初始T细胞和记忆T细胞）增殖活化、减少细胞因子（IL-2、IFN-γ等）分泌并促进T细胞早期激活标志物（CD69、CD44和CD25）表达，但不会导致T细胞凋亡，且不会抑制B细胞增殖。活化后24h去除VISTA-Ig，其抑制作用仍存在，因此，VISTA诱导T细胞的抑制作用是持久的［10］。研究发现，VISTA-Ig抑制T细胞活化连接蛋白（linker for activation of T cell，LAT）磷酸化及CD3复合物募集，同时也抑制近端信号分子，即含有SH2结构域的76kD白细胞蛋白（SH2domain con⁃taining leukocyte protein of76kD，SLP-76）和磷脂酶Cγ1（phospholipase Cγ1）以及下游分子Akt和ERK1/2磷酸化，从而影响TCR信号早期传导［35］。体外存在TGF-β的情况下，VISTA-Ig可促进Treg诱导作用［36］。
最近研究表明，单核细胞上表达的VISTA可能具有受体功能。单核细胞上VISTA表达超过一定阈值足
以使其被激活，从而导致自发的细胞因子产生［15］。BHARAJ等［37］在VISTA过表达人单核细胞中观察到促炎基因（如TNF-α、IL-1β、IFN-α、γ、λ和IL-27）表达上调以及多种抗炎基因（如Hcar2、TAB1和IL1RN）表达下调，上调最为显著的信号传导途径为TNF-α/NF-κB，该作用需要VISTA胞质结构域存在。引起VISTA对T细胞的抑制作用以及对单核细胞的激活作用矛盾的原因尚不清楚。此外，VISTA敲除（VISTA−/−）的骨髓来源巨噬细胞（bone marrow derived macrophage，BMDM）培养上清中，趋化因子受体CCR2和CCR5表面表达明显下调，严重破坏了巨噬细胞的趋化性，且VISTA−/−小鼠巨噬细胞和骨髓来源抑制细胞（myeloid-derived suppressor cell，MDSC）迁移至肿瘤微环境（tumor microenvironment，TME）能力降低［38］。CEERAZ等［27］发现VISTA−/−BMDM与免疫复合物结合后，抗炎基因表达增强，且VISTA−/−炎症性
单核细胞在脂多糖刺激后产生的TNF、IL-17和IL-12p70减少。因此VISTA可调节髓系单核细胞功能，进一步研究VISTA在该调节过程中的作用机制以及探索VISTA在T细胞和髓细胞中的不同作用具有重要意义。
4.2VISTA在T细胞上的功能T细胞上表达的VISTA也有其内在作用。不依赖APC的情况下，采用CD3刺激VISTA−/−CD4+T细胞，发现T细胞增多且细胞因子分泌增加。此外，采用VISTA−/−APC刺激抗原特异性CD4+OT-ⅡT细胞，与WT OT-Ⅱ相比，VISTA−/−OT-ⅡT细胞增殖和细胞因子分泌能力增强，均说明VISTA充当CD4+T细胞上的受体以传递抑制信号［39］。ELTANBOULY等［30］指出VISTA在初始
T细胞稳态中起关键作用，可增强初始T细胞静止性，VISTA缺失或抗体阻断导致抗原特异性T细胞显著扩增并降低其耐受性。VISTA在CD4谱系分化中也发挥作用，VISTA是Foxp3（Treg谱系标志）稳定所必需的，并维持Treg表型，选择性促进初始T细胞分化为诱导调节T细胞（induced Treg，iTreg），但iTreg和天然调节T细胞（natural Treg，nTreg）的抑制功能皆不受影响，在炎症环境中可抑制Treg转化为Th1和Th17细胞。VISTA缺失导致各种体外和体内系统和模型中Treg迅速减少［40-41］。
4.3VISTA在其他细胞上的功能WANG等［10］在MCA105纤维肉瘤模型中发现，肿瘤细胞上的VISTA表达降低了疫苗诱导的抗肿瘤免疫力，促进肿瘤生长。MULATI等［24］在子宫内膜和卵巢癌中发现，体外肿瘤细胞中的VISTA抑制了T细胞增殖和细胞因子产生，并降低了体内肿瘤细胞毒性T细胞（cytotoxic lymphocyte，CTL）细胞浸润。
新生儿CD71+红细胞表达高水平VISTA，并通过分泌TGFβ将初始CD4+T细胞转化为Treg，T细胞与CD71+VISTA+红细胞共培养时，Akt和mTOR磷酸化水平显著降低，从而导致T细胞向Treg亚型分化［42］。小鼠和人类中均发现VISTA在白脂肪组织中呈高表达，且前脂肪细胞上的VISTA表达沉默抑制其向脂肪细胞分化［43］。
5VISTA受体和配体
如前所述，VISTA既可作为配体又可作为受体。作为配体，VISTA与初始T细胞或效应T细胞上的未知
受体结合抑制T细胞活化［10-11，44］。VISTA作为受体，在T细胞上表达并减少T细胞活化，在单核细胞上作为受体调节单核细胞功能［45］。
WANG等［46］将VSIG3（V-set and immunoglobulin domain containing3）鉴定为VISTA配体，VSIG3可抑制T细胞活化和增殖，减少细胞因子和趋化因子产生，抗VISTA中和抗体可抑制VSIG3和VISTA结合以及VSIG3诱导的T细胞抑制作用。尽管有专利认为VSIG8是VISTA的受体［47］，但WANG等［46］在VISTA与VSIG3结合的相同实验条件下未观察到VSIG8与VISTA间的任何显著相互作用。
TINOCO等［48］注意到VISTA胞外域异常富含组氨酸。酸性条件下，组氨酸的咪唑侧链带正电荷，具有极性和亲水性，其假设VISTA的富含组氨酸区域会产生pH依赖性结合位点，该位点优先与酸性TME中的受体结合，因此其在pH=6.0条件下采用VISTA-Fc嵌合蛋白和人CD4+T细胞进行基于配体的受体捕获，并确定P选择素糖蛋白配体-1（P-selec⁃tin glycoprotein ligand-1，PSGL-1）是VISTA受体，同时证实PSGL-1与VISTA结合是由PSGL-1硫酸化酪氨酸和VISTA质子化组氨酸残基的电荷相互作用介导的。但VISTA受体和配体相互作用的内在机制尚不清楚。中国一九二一
ALOIA等［32］发现VISTA的胞外段可与BMP4相互作用。YOON等［28］发现吞噬细胞利用VISTA-VISTA相互作用介导对凋亡细胞的吞噬，具有潜在相互作用，且IgV结构域对VISTA间的相互作用是必不可少的。。
6VISAT抑制剂和激动剂
目前用于研究的VISTA单克隆抗体如表1所示。但CEERAZ等［27］将8G8和MH5A作为VISTA抑制剂，而FLIES等［13］及CHEN等［51］以单克隆抗体MH5A作为VISTA激动剂小鼠移植物抗宿主病（graft versus host disease，aGVHD）和SLE，ELTAN⁃BOULY等［30］将8G8作为VISTA激动剂，这种差别的原因可能为实验室制备抗体方式不同［52］。WANG等［53］将VISTA的IgV结构域与软骨低聚基质蛋白（carti⁃lage oligomeric matrix protein，COMP）五聚结构域结合设计了稳定的五聚VISTA构建体（VISTA. COMP），是一种可有效激动VISTA受体的免疫抑制剂。
NOELLE等［54］通过噬菌体展示技术发现了一种肽（AP1049），其氨基酸序列为Ser-Ser-Ala-Cys-Asp-Trp-Ile-Lys-Arg-Ser-Cys-His，或包含该氨基酸序列的其他肽（允许有1或2个残基突变），可用于阻断、抑制或中和VISTA。
SNYDER等［55］发明了抗VISTA抗体和片段的制
备方法，并证实VSTB可促进T细胞增殖和细胞因子产生，在人VISTA敲入（knockin，KI）小鼠膀胱癌模型中，VSTB112可有效抑制肿瘤进展。
IMMUNEXT和JANSSEN合作开发的针对VISTA 的抗体JNJ-61610588在2016年开启了Ⅰ期临床试验（
NCT02671955），但由于商业决定而结束研究，而后Curis公司将继续开展CI-8993（即JNJ-61610588）Ⅰ期临床试验。此外，Curis还开发了CA-170（NCT02812875），是一种小分子口服PD-L1/VISTA 双重抑制剂，已进入临床试验，且显示出了良好的安全性和有效性，尤其是非鳞状非小细胞肺癌［56］。CA-170结构尚未披露，据推测可能为1，2，4-噁二唑或1，3，4-噁二唑类结构，取代侧链一般为氨基酸残基［57］。
7VISTA与疾病
7.1VISTA与肿瘤免疫监视是免疫系统识别并迅速清除体内突变细胞以防止肿瘤发生的功能。多项研究证实了VISTA在抗肿瘤免疫方面的作用。小鼠肿瘤模型（包括MB49膀胱肿瘤、B16OVA黑素瘤等）中采用VISTA抗体可提高TME中白细胞百分比，促进肿瘤反应性T细胞浸润、增殖和效应分子（IFNγ和颗粒酶B）产生，且MDSC和Treg减少，证明了VISTA抗体可改变TME抑制特征［36，49］。小鼠模型中观察到即使肿瘤细胞上检测不到任何VISTA 表达或在肿瘤高PD-L1表达情况下，VISTA阻断仍是有效的，表明VISTA阻断剂可能具有广泛临床适用性以及联合的可能性，因此，可根据特定肿瘤中免疫检查点表达情况制定特定免疫检查点抑制剂的组合，以达到最佳抗肿瘤效果。课题组推测了VISTA在肿瘤发展中的作用（图1）。
小鼠肿瘤模型中观察到VISTA的抗肿瘤作用后，多项研究开始评估VISTA在人类癌症中的表达。人急性髓细胞性白血病（acute myelocytic leuke⁃
mia，AML）分析发现，VISTA主要表达于患者外周血MDSC，并介导AML中CD8+T细胞应答抑制［58］。KAKAVAND等［59］研究了接受抗PD-1抑制剂或抗PD-1和抗CTLA-4抑制剂组合的转移性黑素瘤患者前和获得耐药后的样本，发现后肿瘤内VISTA+淋巴细胞及Treg增加；GAO等［60］发现在Ipilimumab后，VISTA在前列腺癌中表达上调，且CD68+PD-L1+和CD68+VISTA+巨噬细胞比例显著提高。同样，免疫检查点耐药的胰腺癌中发现VISTA主要表达于CD68+巨噬细胞，表明其可能是耐药性的重要机制，针对VISTA免疫检查点途径有望成为转移性黑素瘤、前列腺癌和胰腺癌患者（尤其是耐药后）的策略［61］。
此外，多个肿瘤样本分析也评估了VISTA
与患Note：Ⅰ.APC（such as DC）take up tumor antigen and circulate it to peripheral lymph nodes；Ⅱ.APC present tumor antigens to naive
T cells，proliferation of initial T cells is reduced，and trend to dif⁃
ferente into Treg rather than effector T cells due to high expression
of VISTA；Ⅲ.VISTA promotes generation of MDSC；Ⅳ.VISTA
on tumor cells inhibits CTL from secreting effector molecules.
图1VISTA在肿瘤发展中的可能作用
Fig.1Possible role of VISTA in tumor development
表1VISTA抗体及来源
Tab.1VISTA agonistic and antagonistic agents
Type VISTA antagonist
VISTA agonist VISTA receptor agonist
Clone
13F3
MIH63
MH5A
8G8
MH5A
8G8
温州号导弹护卫舰
Mam82
4c11
网络出版
VISTA.COMP
Description
Armenian Hamster IgG
Rat IgG2a
Purchased from company
Hamster IgG
Hamster IgG
Mouse IgG
Mouse IgG1
Mouse IgG
Genetically fusing VISTA IgV domain to pentamerization domain
from cartilage oligomeric matrix protein（COMP）
References
［10，37］
［24，49］
［27］
［27］
［13，47，50］
［30］
［40］
上网打电话［51］
［52］
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