赵童童1，孙礼强2，邵丹卉2，韩秋峪1
(.徐州医科大学研究生院，江苏徐州221004；2.徐州医科大学附属医院妇产科，江苏徐州221002)
摘要：目的探讨未足月胎膜早破孕妇血清中Ga-1、Ga-3水平对亚临床绒毛膜羊膜炎的预测价值.方法选取2019年4月至2020年3月于徐州医科大学附属医院住院分娩的未足月胎膜早破孕妇(妊娠28~33周+6)40例，选取同期与之胎龄匹配的无产科并发症的孕妇40例作为对照.测定母体血清中Ga-1、Ga-3的表达水平，未足月胎膜早破孕妇分娩后取胎膜组织进行病理学检查.结果未足月胎膜早破孕妇血清中Gal-1[429(4.34〜5.97)ng/mL]、Ga-3[43.72(3&99〜4722)ng/mL]水平明显高于对照组(P<0.05)，差异具有统计学意义.未足月胎膜早破合并有亚临床绒毛膜羊膜炎孕妇血清中Ga-1[521(529〜622)ng/mL]、Ga-3[4721(4524〜4826)ng/mL]水平明显高于未足月胎膜早破孕妇未合并亚临床绒毛膜羊膜炎组(P<0.05)，差异具有统计学意义.ROC曲线分析结果，Ga-1、Ga-3诊断未足月胎膜早破合并亚临床绒毛膜羊膜炎的灵敏度分别为772%、882%；特异性分别为86.4%,95.5%.结论未足月胎膜早破合并亚临床绒毛膜羊膜炎孕妇血清中Ga-1、Ga-3水平显著升高，Ga-1、Ga-3可能既是未足月胎膜早破病理生理的启动因子，也是预测PPROM合并亚临床绒毛膜羊膜炎的标志物. 关键词：未足月胎膜早破；半乳糖凝集素-1；半乳糖凝集素-3；亚临床绒毛膜羊膜炎
中图分类号：R714.43+3文献标识码：A
The Predictive Value of Gal-1and Gal-3in Serum of PPROM
Pregnant Women for Subclinical Chorioamnionitis
ZHAO Tongtong1,SUN Liqiang2,HAO Danhui2,HAN Qiuyu1
(1.Graduate School,Xuzhou Medical University,Xuzhou221004,China；
2.Department of Obstetrics and Gynecology,The Affiliated Hospital of Xuzhou Medical University,Xuzhou221002,China)
Abstract：Objective To explore the predictive value of serum Gal-1and Gal-3levels in preterm premature rupture of membranes in subclinical chorioamnionitis.Methods We selected40preterm premature rupture of membranes(28-33+6weeks)pregnant women(28-33+6weeks)who were hospitalized in the Affiliated Hospital of Xuzhou Medical University from April,2019to March, 2020,and also selected forty pregnant women with the term matched term without obstetric complica辛亥革命110周年讲话
tions during the same period who gave birth served as controls.The levels of Gal-1and Gal-3 in maternal serum of all subjects were determined.The fetal membrane tissues were taken for pathological examination after delivery of pregnant women with preterm premature rupture of membranes.Results The levels of Gal-1[4.89(4..4-5.97)ng/mL]and Gal-3[43.2(38.9—47.02)ng/mL]in the serum of pregnant women with preterm premature rupture of membranes were significantly higher than those of the control group(P<0.05).Serum levels of Gal-1and Gal-3in pregnant women with preterm premature rupture of membranes and subclinical chorioamnionitis were significantly higher than those in the preterm premature rupture of membranes without subclinical chorioamnionitis(P<0.05).ROC curve analysis results showed that the sensitivity of Gal-1[5.91(5.09—6.22)ng/mL]and Gal-3[47.01(45.54—48.76)ng/mL]in
DOI：10.11748/bjmy.issn.l006-1703.2021.02.014
收稿日期：2020-12-14；修回日期：2021-01-12
基金项目：徐州市推动科技创新项目（编号:KC20121.）
通讯作者：韩秋峪.E-mail：h-hong@yeah
diagnosing preterm premature rupture of membranes with subclinical chorioamnionitis were77.8%and 88.3%and the specificities were&6.4%and95.5%,respectively.Conclusion The levels of Gal-1and Gal-3in the serum of pregnant women with preterm premature rupture of membranes and subclinical chorioamnionitis are significantly increased.Gal-1and Gal-3may be both served as the pathophysiological initiating factors of preterm premature rupture of membranes,which could be used as a predictor of PPROM combinedwithsubclinicalchorioamnionitis.
Keywords：Pretermprematureruptureofmembranes；
未足月胎膜早破(preterm premature rupture of membranes,PPROM)是指妊娠未达到37周时胎膜发生的自发性破裂，是早产的主要原因之一[]。胎膜早破与绒毛膜羊膜炎互为因果2，然而临床上胎膜早破发生感染通常是亚临床感染，胎盘胎膜病理结果显示组织学绒毛膜羊膜炎(HCA)，病理学家将HCA定义为子宫内炎性疾病，其特征是中性粒细胞浸润进入胎儿-母体界面(脉络膜蜕膜间隙)或胎儿组织(脉络膜、羊膜、羊水和脐带)[].HCA发生在50%以上的早产病例中，其中在未足月胎膜早破中发生率最高。根据PPROM的处理原则，孕2&~33周+6的孕妇若无继续妊娠的禁忌，应保胎、延长孕周至34周，在保胎期间，孕妇发生绒毛膜羊膜炎的几率随着孕周的延长而增加。因此寻到有效的生物学标志物来预测未足月胎膜早破合并亚临床绒毛膜羊膜炎，对指导、判断预后有一定的意义。
半乳糖凝集素(galectins)通过与0-半乳糖苷特异性结合，在细胞生长、增殖、分化、凋亡和信号转导等方面发挥重要作用⑷。半乳糖凝集素在先天免疫系统和获得性免疫系统中也起调节分子的作用。半乳糖凝集素-1(Ga-1)、半乳糖凝集素-3(Ga-3)主要位于子宫内膜间质、胎膜、蜕膜和滋养细胞中5。由于半乳糖凝集素在母胎界面高度表达，因此半乳糖表达失调将会导致产科并发症的发生，如流产、早产、子痫前期、胎儿宫内生长受限等。
本研究旨在探讨未足月胎膜早破孕妇血清中Gal-1和Gal-3的水平变化及其对胎膜早破合并亚临床绒毛膜羊膜炎的预测价值.
材料和方法
1研究对象
选取2019年4月至2020年3月于徐州医科大学附属医院产科住院分娩的未足月胎膜早破孕妇(妊娠2&~33周+6)40例为研究组，另选取同期胎龄匹配、无产科并发症、足月分娩孕妇40例作对照Galectin-1；Galectin-3；Subclinical chorioamnionitis
组，对照组血样采集为妊娠2&~33周+6于徐州医科大学附属医院产科门诊产检时采集。入组孕妇年龄、孕次、产次、BMI值、抽血孕周等一般资料相比，差异无统计学意义(P＜0.05)，见表1.本研究经医院医学伦理委员会批准。
2诊断标准
2.1胎膜早破的诊断参考《妇产科学标准
①主诉阴道流液或外阴湿润；②阴道窥器见液体DIGITAL GAP
自子宫颈口流出或后穹窿有液池形成；③超声检查发现羊水量较破膜前减少；④阴道液pH试纸阳性;
⑤阴道后穹窿积液涂片见到羊齿植物状结晶。
2.2临床绒毛膜羊膜炎诊断参考《妇产科学》6标准①母体发热＞38°C；②阴道分泌物有异味；③胎儿心动过速＞160次/分或母体心动过速＞100次/分；④子宫呈激惹状态，宫体有压痛；⑤母体外周血白细胞计数＞15X109/L.母体体温升高的同时伴有上述②〜⑤任何一项表现可诊断绒毛膜羊膜炎.
2.3亚临床绒毛膜羊膜炎诊断参考《妇产科病理学》⑺标准无绒毛膜羊膜炎的临床表现，病理表现为：绒毛膜板及羊膜上白细胞呈弥散性聚集，每个高倍镜视野有5~10个中性粒细胞浸润，白细胞浸润呈极性分布.
2.4排除标准①多胎妊娠；②胎儿结构或染
体异常；③胎儿心率不稳定；④母亲有产科合并症，如慢性高血压、先兆子痫、糖尿病、慢性肾脏病等；⑤入院时有临床绒毛膜羊膜炎的患者;©破膜时间大于12h；⑦阴道、宫颈分泌物培养阳性及GBS 阳性.
3方法
3.1血液标本的采集所有PPROM孕妇均于
入院后前抽取肘静脉血3~5mL，对照组孕妇门诊产检时空腹抽取肘静脉血3~5mL，静置30min之内，1000r/min离心15min，留取血浆，标本应清澈透明，避免溶血的标本，标记后置于-80C冰箱保存，采
用酶联免疫吸附法测定血清中Ga-1和Gal-3水平，具体操作参照ELISA试剂盒说明书进行。本研究所用试剂盒均为Bioswamp产品（批号：202006）0
3.2胎盘及胎膜标本的采集所有PPROM 组孕妇在分娩后胎盘娩出后的30min内，取胎膜破口处2cm以内大小约2.0cm x2.0cm的组织2块，0.9%氯化钠液冲洗净血迹及羊水黏液，甲醛固定，送病理科脱水，石蜡包埋。连续切片，HE染阅片。所有样本由两名高年资病理科医师行双盲法阅片。
4统计学处理
所有数据均采用SPSS25.0统计软件进行分析，符合正态分布的计量资料采用独立样本t检验，以均数士标准差表示。非正态分布变量的分析采用Mann-Whitney U检验，结果以中位数和四分位数范围表示。比较Ga-1、Ga-3两者在预测胎膜早破合并亚临床绒毛膜羊膜炎中的优劣采用ROC曲线。P<0.05被认为差异具有统计学意义。
结果
1研究组孕妇和对照组的临床基本资料比较
两组孕妇在年龄、孕次、产次.BMI值及抽血孕周的比较上差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。研究组与对照组孕妇分娩孕周的比较差异具有统计学意义（P<0.05）。见表1。
一般资料比较
表1
组别年龄（岁）孕次a（次）产次a（次）BMI(kg/m2)抽血孕周（周）分娩孕周（周）研究组（n=40）30.6±6.02(1〜3)1(0〜1)27.58±3.7531.5士1.631.7±2.0对照组（n=40）30.0±4.42(1〜4)1(0〜2)28.24±3.9231.1士1.639.4±1.0 t值0.418——-0.5330.744—17.096 P值0.240.7320.2260.980.855<0.001注：数据以中位数（四分位数范围）表示，使用Mann-Whitney U检
验分析非正态分布变量
2两组孕妇血清Gal-1、Gal-3水平比较
通过非参数检验比较研究组与对照组血清Gl1水平差异有统计学意义（Z=—4.350,P<0.001），且PPROM孕妇血清中Ga-1水平均明显高于对照组。比较研究组与对照组血清Gal-3水平差异有有统计学意义（Z=—6.452,P<0.001），且PPROM孕妇血清Gal-3水平均明显高于对照组。见表2。
表2研究组及对照组孕妇血清中Ga-1、Ga-3
水平比较[ng/mL,M（P25〜P25]
组别例数Gal-1(al-3
研究组40 4.79(4.34〜5.97)43.72(38.99〜47.02)对照组40 3.48(3.02〜4.90)29.75(26.07〜34.58) Z值—4.350—6.452
P值<0.701<0.001
3PPROM组合并亚临床绒毛膜羊膜炎者与未合并绒毛膜羊膜炎者血清中Gal-1、Gal-3水
平比较
PPROM组孕妇合并亚临床绒毛膜羊膜炎者血清中Gal-1水平高于未合并亚临床绒毛膜羊膜炎产妇，差异具有统计学意义（Z=—3.087,P<0.001）。PPROM组孕妇合并亚临床绒毛膜羊膜炎者血清中Gal-3水平高于未合并亚临床绒毛膜羊膜炎产妇，差异具有统计学意义（Z=-4.323,P<0.001）。见表3。
表3研究组中有/无绒毛膜羊膜炎孕妇血清中Gal-1,
Gal-3水平比较[ng/mL,M（P25〜P25]
组别例数Gl1Gal-3 PPROM-HCA18 4.47(4.05〜4.88)42.70(34.83〜43.25) PPROM+HCA22 5.91(5.09〜6.22)47.01(45.54〜48.76) Z值—3.807—4.323
P值0.910<0.001
4血清Gal-1、Gal-3在未足月胎膜早破患者合并亚临床绒毛膜羊膜炎中的诊断价值经ROC曲线分析可知，血清Ga-1、Ga-3诊断未足月胎膜早破合并亚临床绒毛膜羊膜炎的最佳截断值分别为5.080ng/mL、44.775ng/mL，灵敏度分别为77.8%.83.3%，特异性分别为86.4%.95.5%，曲线下面积分别为0.854、0.902。见表4，图1。
表4血清Gal-1.Gal-3水平对未足月胎膜早破
合并亚临床绒毛膜羊膜炎的诊断效能
Gal-1
5.080ixos
0.854
.8
86.4
64.1
指标
最佳截断值
灵敏度 特异性约登指数
AUC
项 目 (ng/mL)
(% ) (% )
(% )
图1血清Gal-1、Gal-3水平对未足月胎膜早破合并
亚临床绒毛膜羊膜炎的诊断效能
讨 论
胎膜早破是指临产前胎膜自然破裂，会增加病
原体入侵羊膜腔的风险，一旦病原体感染绒毛膜羊 膜形成炎症，将会大大增加宫腔感染、胎儿宫内窘
迫、早产、新生儿败血症等发生的概率，严重者甚至 威胁到母儿生命安全。
由于炎症因子和促炎分子在妊娠期间从羊水和 胎膜进入母体循环，因此这些分子在母体循环中的
水平可以看作是其在胎膜中的反映［］.研究表明, 在绒毛膜羊膜成纤维细胞、绒毛滋养层细胞、蜕膜基 质细胞、子宫内膜腺上皮细胞发现了 Ga-1、Ga-3
的mRNA 和蛋白表达，这可能也是母体循环中检 测到Ga-1、Ga-3的来源之一。不管是什么原因， 病理性和外力因素导致的膜结构变弱是胎膜早破发 生的最终共同途径。Ga-1、Ga-3定位于母胎界面,
它们可以通过与细胞外基质成分结合，调节细胞的 黏附、迁移、侵袭、组装和重塑，参与细胞外基质
的发 育和维持凹。有研究认为Ga-1、Ga-3在胚胎着
床、蜕膜形成和胎盘形成过程中发挥重要作用⑷。 THAN 等发现Ga-1、Ga-3的过度表达或失调
可能通过影响组织重塑而导致膜的弱化和破裂. 另 一方面，中性粒细胞的降解可以导致基质金属蛋白 酶和其他蛋白酶的激活，胶原类型和基质发生改变,
最终导致膜的结构性减弱和破裂［1］。本研究观察
到未足月 胎膜早破患者血清中 Gal-1、Gal-3 水平均 高于对照组，表明Ga-1、Ga-3可能与未足月胎膜
早破的发病机制有关。而且，我们发现未足月胎膜 早破合并组织学绒毛膜羊膜炎患者血清中Gl 1、
Gal-3水平高于无组织学绒毛膜羊膜炎患者，差异具
有统计学意义(P <0.05).因此，我们认为Ga-1、 Gal-3除了可能参与胎膜早破发生的病理生理学机 制外，也可能作为免疫调节剂参与了绒毛膜羊膜感
染的免疫应答.
在免疫系统中，Ga-1存在于活化的T 细胞、B
细胞和巨噬细胞中，被认为是免疫反应的负调节因 子［12］.在自身免疫实验模型中的体内研究显示［13］,
Gal-1 通过降低 IFN-7.TNF-a.IL-2 和 II-12 水平 以及增加IL-5分泌水平，使免疫平衡向Th 2占优势 的细胞因子倾斜。在腹膜炎大鼠模型中［14］，在诱导
上海知音心理咨询炎症的24〜48 h 内，中性粒细胞和巨噬细胞中的
Gal-1表达增强。本研究发现，未足月胎膜早破合并
有亚临床绒毛膜羊膜炎患者血清中 Gal-1 水平高于
无组织学绒毛膜羊膜炎患者，Gal-1可能作为免疫 调节分子参与绒毛膜羊膜炎的发生发展.
Gal-3在大多数情况下表现为促炎细胞因子，下
调IL -5介导的T 2型反应。据报道，Ga-3通过抑制 线粒体损伤和细胞素-C 的释放来抑制炎症部位
的细胞凋亡［5］。Gal-3也可能诱导细胞凋亡，通过
促进中性粒细胞黏附，巨噬细胞趋化和内吞作用，增
加单核细胞趋化蛋白1(MCP-1)、IL-6、基质金属蛋 白酶9 (MMP-9)a 肿瘤坏死因子a(TNF-a)的表 达［16］.另一方面，半乳糖凝集素可以直接与细菌表
面的多糖相互作用，抑制病原体进入⑷。本研究发 现未足月胎膜早破合并组织学绒毛膜羊膜炎时,
Gal-3的水平明显升高，表明Gal-3可能作为免疫调
节分子参与绒毛膜羊膜炎的发生。此外，在小鼠模 型中，已经证明重组人Gal-3导致CD 66a 的表 达降低，CD 66a 是母胎界面重要的黏附分子，使用封
闭抗体抑制Gal-3可以降低CD 66a 的表达［17］.未 足月胎膜早破孕妇血清中Gal-3的水平升高也可能 通过降低CD 66a 的水平破坏细胞黏附而参与胎膜早共生体
破的发生。因此，我们有理由相信Gal-3的抑制可
能成为预防未足月胎膜早破的潜在靶点。
研究表明，氧化应激和细胞衰老的过早激活
可能通过增加衰老相关的炎症和蛋白水解而参与绒 毛膜羊膜炎的发病. 半乳糖凝集素是一种多功能蛋
白，在细胞的氧化应激反应中发挥作用，Ga-1、Ga-3水平因氧化应激标志物而上调，它们在细胞衰老过程中也有调节作用[19].因此，未足月胎膜早破合并组织学绒毛膜羊膜炎的孕妇血清中Ga-1、Ga-3水平升高可能被认为是未足月胎膜早破并发绒毛膜羊膜炎病理生理中氧化应激和细胞过早衰老的标志.
综上所述，Ga-1、Ga-3在免疫调节、氧化还原反应和细胞衰老方面有调节作用，经过ROC曲线分析,Ga-1、Ga-3对未足月胎膜早破合并亚临床绒毛膜羊膜炎有预测价值，且特异性和灵敏度较高. Ga-1、Ga-3可能既是未足月胎膜早破病理生理的启动因子，也是预测PPROM合并亚临床绒毛膜羊膜炎的标志物，可用于未足月胎膜早破合并亚临床绒毛膜羊膜炎的辅助诊断指标，有利于临床上及时诊断和，以降低母儿不良结局的发生.
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