超固态
【伽玛刀适应症】伽玛刀小儿和成人AVM的多中心研究《Stroke》杂志 2018 年7月12日在线发表Ching-Jen Chen, Dale Ding,Hideyuki Kano,David Mathieu, Douglas Kondziolka, Caleb Feliciano, Rafael Rodriguez-Mercado, Inga S. Grills, MD; Gene Barnett, L. Dade Lunsford, Jason P. Sheehan, 等代表国际Leksell伽玛刀研究基金会（the International Gamma Knife Research Foundation）撰写的《立体定向放射外科小儿及成人的脑动静脉畸形:多中心研究。Stereotactic Radiosurgery for Pediatric Versus Adult Brain Arteriovenous Malformations：A Multicenter Study》(Stroke 2018;49:00-00。DOI:10.1161 / STROKEAHA.118.022052)。
背景与目的
本国际性多中心的回顾性配对队列研究的目的是直接进行将小儿与成人患者的脑动静脉畸形(AVM)的立体定向放射外科(SRS)后的结果进行比较。 方法
作者对国际伽玛刀研究基金会的8个成员中心在1987年至2014年应用立体定向放射外科（SR
S）AVM患者进行回顾性研究。患者分为小儿组(<18岁)和成人(≥18岁)组建立队列和根据1:1的比例按倾向分数（propensity scores）进行匹配。结果良好（Favorable outcome）是指AVM闭塞（AVM obliteration），无SRS后出血（no post-SRS hemorrhage），无持久性有症状的放射引起的改变（no permanently symptomatic radiation-induced changes）。
结果
从2191例符合纳入整体研究队列标准的患者中选出315例匹配成队列。匹配的儿童和成人组在有关没有显著性差异。结果良好率(59%对58%；P=0.936；P=0.934);SRS后出血(9%对7%;P=0.298)；放射引起影像上的改变 (26%对26%；P = 0.837)；出现症状的放射引起的改变 (7%对9%；P=0.383)；或持久性放射引起的改变(2% 对3%；P = 0.589)。在匹配的儿童队列中，各种原因导致的死亡率显著较低(3%对10%；P = 0.003)。
手足情未了
结论
对比小儿和成人应用SRSAVMs后的结果没有发现存在明显不同。SRS对适当选择的
存在高累积终生出血风险（harbor a high cumulative lifetime hemorrhage risk）的小儿AVM仍是一个合理的方法。年龄似乎是预测SRSAVM后的结果的负面指标（poor predictor）。
虽然在总体人中很少有脑动静脉畸形(AVMs)患者被诊断出来，但AVM 是小儿(年龄小于18岁)人中约≈50%的自发性颅内出血的病因。相对于成年人的AVMs，那些小儿科患者更有可能出血，是儿童致死致残的重要原因。虽然在年轻患者中，AVM年出血的风险可能较低，但儿童中会伴随他们的一生的累积出血风险似乎常常超过干预的风险。多少人败给了一个等字
有种假设，与成年人的相比，儿童的AVM血管可能在形态学上不成熟（morphologically immature）对辐射的反应相对较弱。先前的研究表明，小儿和成人的AVMs具有不同的特点和行为。立体定向放射外科(SRS)后，有些甚至认为这是两种不同的血管疾病。因此，儿童和成人AVMs的SRS结果经常被分开单独报告，并文献中没有受严格控制的对照研究。本多中心回顾性配对队列研究的目的是比较小儿和成人之间SRSAVM的结果。 资料数据中包括患者的基线特征，AVM特点，SRS参数和结果。对数据的准确性各个成员
中心进行了核实和验证（Verification and attestation）。一个独立的第三方机构对各成员中心提供的患者个人数据进行别和汇总。
本研究的纳入标准为：(1)SRSAVMs为单次；(2)患者有充分的基线资料和结果数据；3)随访≥12个月。研究中不包括体积或剂量分期SRS的患者。患者随访资料中缺乏AVM的闭塞，放射性改变（RIC）或SRS后出血的资料被排除在研究之外。将患者分为小儿组(小于18岁)和成人组(≥18岁)形成队列。
所收集的基线数据包括患者、AVM、和SRS中的变量。患者变量包括：年龄；性别；术前AVM出血；术前AVM，包括分割外放射；手术切除；栓塞。AVM变量包括：最大直径；体积；功能区位置；位于深部；有深静脉引流；和相关的颅内或血管巢前供血动脉的动脉瘤。功能区位置（Eloquent locations）是按Spetzler-Martin (SM)分级系统来定义的，包括感觉运动，语言，和视觉皮层，下丘脑和丘脑，内囊，脑干，小脑脚，小脑深部核团。 位于深部是根据改良的基于放射外科的AVM评分(modified radiosurgery-based AVM score，RBAS)来定义的，包括丘脑，基底节和脑干。每个AVM，均需记录SM分级，RBAS和弗吉尼亚放射外科AVM量表(VRAS)的评估结果。
在监测麻醉下病人使用Leksell的G型定位框架固定后。AVM畸形血管巢的血管结构和空间解剖，依靠数字减影血管造影和薄层(层厚1-2毫米)的磁共振成像(MRI)造影或计算机断层扫描（MRI属禁忌时）定位。使用伽玛刀进行SRS，虽然每个参与中心所使用的具体伽玛刀型号根据年份和可用性的不同而不同。SRS变量组成中包括边缘剂量、最大剂量和等中心点数目。‘
在SRS后的头2年，每隔6个月依靠神经影像学随访，包括MRI或计算机断层血管照影扫描(MRI属禁忌时）。然后每年一次随访。随访期间出现神经功能障碍的患者，需要接受必需的其他神经影像学检测查。患者在随访中，MRI上发现出现完全的AVM闭塞，建议进行数字减影血管造影检查确认。闭塞是指在MRI上缺乏异常流空lack of abnormal flow voids信号影，以及数字减影血管造影上异常的动静脉分流闭塞（absence of anomalous arteriovenous shunting）。
在放射影像学上，放射性改变RICs是指畸形血管巢周在MRI的Tt2加权或FLAIR(液体衰减反转恢复fluid-attenuated inversion recovery)序列上的高信号。有症状的放射性改变是指与放射影像上出现放射性改变相关新的或加重的神经症状。持久性放射性改变是指有症状
的放射性改变，伴有持续性的神经系统症状加重。只要可行应同时进行临床和神经影像学的连续随访。
苍雪
SRS后出血是指发生在SRS后AVM的相关出血，而不考虑是否存在神经系统症状。结果良好是指AVM闭塞，无SRS后出血，无持久性放射性改变。
东城区人事局数据库中随访≥12个月的2361例AVM患者中，2191例患者符合纳入标准，表1详细列出了患者AVM基线数据，以及整个研究队列的特点。平均年龄为36岁，女性为50%。SRS前动静脉畸形既往接受过的干预措施包括外放射、切除手术和栓塞的比例分别为8%、5%和21%。SRS前动静脉畸形出血发生率56%。AVMs位于深部和在重要功能区的占比分别为24%和70%。AVM平均最大直径和体积分别为2.3 cm和4.4cm3,。与AVM相关的动脉瘤和AVMs存在深静脉引流的分别占12%和56%的。
SM分级按I、II、III、IV和V级分类，分别占11%、37%、42%，9%和1%。VRAS评分按0， 1， 2， 3， 4分类，分别为6% ，24% ，26% ，26% ，18%。平均RBAS评分为1.3。SRS平均边缘剂量和最大剂量分别为20.5 Gy和38.5 Gy。平均随访时间为83个月。
讨论
小儿和成人的AVMs已经被一些人，根据报道的患者人口统计学差异、临床表现、AVM特征、和对SRS的效应，认为属于不同的临床病理实体（distinct clinicopathological entities）。Shin等假定未成熟的血管，在术后的数字减影血管造影中可能无法看见，可能构成小儿AVMs的很大一部分。手术床上残余的未成熟的血管的生长和重构（）Growth and remodeling）可能是血管照影证实AVM已闭塞后术后复发的原因之一。相比成人AVM，小儿AVM的血管生成的过程可能由星形胶质细胞血管内皮生长因子(VEGF)的增加表达所介导 。小儿和成人的AVMs病理生理差异可能转化为临床表现、畸形血管巢血管结构，和对的效反应上的差异。
Nicolato等报告儿童AVMs(n=92)与成人AVMs(n=362)进行SRS后，存在显著的流行病学、形态学、和临床特点的差异。相比之下，本文作者在未配对的小儿和成人队列中没有发现性别分布的显著差异。相对成人AVMs,多项研究曾报道小儿AVMs出血的发生率较高，范围在58%到100%之间。先前的报道与本文作者的发现是一致的。在本文作者研究的小儿队列中发生出血明显更为常见(P<0.001)。一个先前的来自国际伽玛刀研究基金会的分析中发现女性(P=0.042)、 AVM体积小(P<0.001)、深静脉引流(P<0.001)是独立的小儿AVM.患者发生出血的预测因素。在本文作者未配对的小儿队列中，深静脉引流占比较高(P<0.001)，
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平均AVM体积较小(P<0.001)，与成人相比，小儿AVM患者发生出血的比率高。
Nicolato等在其研究中也报道了小儿AVMs患者病灶位于深部的比例更高。（29%对17%；P = 0.008)。然而，在他们的研究中，AVM位于功能区，AVM体积，SM分级的占比分布，儿童和成人患者的情况的差别没有显著性意义。在本文作者的研究中，AVM位与深部、AVM位于重要功能区、深静脉引流，小儿更为常见。而与AVM相关的颅内或血管巢前供血动脉的动脉瘤在成人AVMs患者中更为常见。这些患者基线和AVM特征的差异，反映在本文作者未配对的小儿和成人体之间的SM分级，VRAS，以及RBAS不同的分布上。
尽管VRAS和RBAS存在差异，但是本文作者未配对的小儿和成人体之间结果良好、AVM闭塞、放射性改变等均无显著性差异。
Tanaka等报告在SRS后小儿AVM相对成人AVMs闭塞率较高（一年后74%对45%；两年后，95%对81%）。Nicolato等报道SRS后小儿AVMs的闭塞效应等待期（latency period between SRS and obliteration）显著较短(中位数25.7对28.2个月;P = 0.017)，且小儿AVMs在后36个月有显著的高闭塞率(69.4%比66.8%;P=0.006)。但作者的研究中未观察到这些情况。假定小儿AVMs的放射敏感性增加，SRS后引起内皮细胞损伤，引
起平滑肌细胞增殖，AVMs细胞外基质产生，导致进行性血管内膜增厚和狭窄。最终，血管巢闭塞。免疫组织化学和电子显微镜研究以前接受过SRS的AVM标本，发现辐照后平滑肌细胞收缩，能将休眠细胞。后来，Hashimoto等利用免疫组化技术借助Ki-67抗原鉴定激活的内皮细胞，与大脑皮层血管结构建立对照相比，显示AVM血管结构中有较高的Ki-67活性,(分别为0.7%d对0.1%;P = 0.005)。此外，年轻患者的AVMs的,Ki - 67活性更高，且与老年患者AVM相比可变性更大。因此，观察到的闭塞率和闭塞时间的差异，可能是由于激活细胞的更多。
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