周传农修改:
英文摘要 ? 已修改
光对鼠妇生活的影响正文中的英文书写 ? 已顺
表的英文 ? 已顺
文献的英文书写 ? 已修改。书写错误太多!基本上不懂为什么要写参考文献、怎样写参考文献。
文内的红字是原来就有的。
阿尔兹海默症转基因小鼠模型研究进展及评价
罕园园，马开利*
(中国医学科学院北京协和医学院医学生物学研究所药物安全性评价研究中心，云南昆明 650118)
广州话剧团【摘要】随着世界人口的老龄化，阿尔兹海默症已经成为严重威胁老年人健康的主要疾病之一，研究并
建立可靠的阿尔兹海默症动物模型对于探明疾病的病因、发病机制及防治药物的开发均具有重要意义。本文就目前使用最为广泛和研究最为深入的转基因小鼠模型的病理、行为学变化特点及其在阿尔兹海默症研究中的应用和发现作一介绍。
【关键词】阿尔兹海默症；转基因小鼠模型
【中图分类号】Q95-33【文献标识码】A【文章编号】
Research advance in transgenic mouse models of Alzheimer’s disease and their ev aluation
HAN Yuan-yuan, MA Kai-li *
Center for Drug Safety Evaluation and Research, Institute of Medical Biology, Chinese Academy of Medical Sciences & Peking Union Medical College, Kunming 650118, China
【Abstract】As the world population continues to age, Alzheimer's disease has become one of the major diseases that threatens the health of the elderly population. It is very important to establish a reliable animal model of Alzheimer's disease to clarify the disease etiology, pathogenesis and promote drug development. In this article we will review the most widely used and the most in-depth studied transgenic mouse models with their pathological characteristics and behavior changes, and t安徽大学学报
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nespheir application in researches of Alzheimer's disease【Key words】Alzheimer's disease;Transgenic mouse model
1 引言
阿尔兹海默症(Alzheimer disease, AD)的两大病理特征为老年斑(senile plaque, SP)和神经原纤维缠结(nerve fiber neurofibrillary tangles, NFTs)，同时出现大量神经突触丢失和炎症反应所导致的神经元变性[1]。主要临床表现为认知和记忆功能不断恶化、日常生活能力进行性减退，并伴有各种神经精神症状和行为
障碍。据估计2050年全球每85个人中将有1人是AD患者,AD已成为全球公共卫生的一个严重威胁[2]。理想的AD动物模型应该能够同时首先具有AD的主要病理特征以及行为病理学上认知记忆功能障碍的特点，非转基因模型大多为对疾病症状的模仿，而转基因动物模型以疾病发病的遗传学为基础，具有明确病因，并能够模拟疾病最为重要的渐进性退行性病变，同时出现可检测的行为缺陷[3]，可望成为研究AD发病机制及药物的理想模型。转基因果蝇、线虫模型在突变体和药物筛选中也有一定应用，但鼠类由于其中枢神经系统及神经生物学与人类更为类似，且小鼠转基因技术亦较大鼠更为成熟[4]，因此转基因小鼠使用更为广泛，下面本文就近年来各种AD转基因小鼠的理论基础、发展、评价及带来的研究进展作一介绍。
2 疾病发病的遗传学基础
Alzheimer病的病因迄今不明，一般认为AD是复杂的异质性疾病，多种因素可能参与致病，如遗传、神经递质、免疫因素和环境因素等,10%的AD患者有明确的家族史。目前已确定与早发型家族性AD 相关的就有Aβ前体蛋白(Amyloid precursor protein ,APP)突变33种、早老素I(PS1)突变185种及早老素II(PS2)突变13种的基因突变与；迟发型AD则与一些易感基因如载脂蛋白E基因(ApoE)、α巨球蛋白基因突变或遗传基因的修饰相关[5]。根据上述突变基因已成功建立超过50种转基因模型[6]，表1中简单列出了至今建立的一些转基因模型及其主要特点。
表1：转基因鼠系及其AD病理、行为学改变
Tab. 1 The transgenic mice lines and their pathology change and behavior change.
转基因鼠转入基因突变启动子SP NFTs 神经元
丢失认知
损伤
PDAPP APP695,751,770
Ind PDGF-β6~9
月龄无无 13~15
月龄
Tg2576 APP695
Swe 仓鼠PrP 9月龄无无 6月龄
TgAPP23 APP751
(Swe) 鼠Thy-1 6月龄
CAA 无 14月龄10月龄
彩电视机价格TgCRND-8 APP695
Swe,Ind) 仓鼠PrP 3月龄无无 3月龄
J20 APP695,751,770
Swe,Ind) PDGF-β6月龄无无 6月龄
PS/APP PSEN1
APPSwe PDGF
PrP 6月龄无无有
5XFAD
APP695Swe,Lon,Flo
PSEN1M146L,L286V 仓鼠PrP
PDGF-β 6月龄无无 4~6月龄
JNPL3 4R0N MAPT
P301L 鼠PrP 无 5月龄6.5月龄无
TAPP Tg2576X
JNPL3 仓鼠PrP
鼠PrP 9月龄9月龄6.5月龄有
3XTG APP695Swe
4R0N MAPT(P301L)
PSEN1-M146V
基因敲入鼠Thy1.2 6月龄12月龄无 4.5月龄
APP基因有至少18个外显子，基因转录后通过不同剪接方式可产生多种转录产物，在脑中主要表达APP695。在正常生理条件下，多数APP由α分泌酶裂解，无Aβ产生；极少部分APP在胞质经溶酶体内的β、γ分泌酶裂解形成38~43个氨基酸的Aβ肽段，其中Aβ42最容易聚合，可形成寡聚体、纤维，并进而形成SP，促进AD的病情发展[7]，而Aβ寡聚体对神经元和突触的毒性最大[8]。当APP基因发生突变时,APP主要经β分泌酶和γ分泌酶作用裂解为Aβ，如位于AβN端的突变-APPSwe双突变使Aβ更倾向于被β分泌酶裂解，从而增加总Aβ的蛋白表达;Aβ C端突变-APPLon突变、APPInd突变改变γ分泌酶酶切位点从而增加Aβ42的产生;Aβ序列内部突变
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