家族性发作性疼痛综合征是以背根神经节神经元的离子通道基因突变为特征的一类疾病，可表现为不同部位的发作性神经性疼痛。但由于目前临床上对家族性发作性疼痛综合征的认识仍相对不足，同时缺乏统一的诊治标准作为指导，易漏诊和误诊。文中将围绕家族性发作性疼痛综合征的分类、发病机制、临床特征、诊断及作一综述，旨在加深临床医师对该类疾病的认识，有利于早期诊治。 家族性发作性疼痛综合征（familial episodic pain syndrome，FEPS）是一组罕见的常染体显性遗传的神经性疼痛综合征。1994年国际疼痛研究会将神经性疼痛（neurogenic pain）定义为“由周围或中枢神经系统原发性或继发性损害导致功能障碍或短暂紊乱引起的疼痛”［1］。FEPS是以背根神经节（dorsal root ganglia，DRG）神经元离子通道基因突变为特征的一类疾病，临床症状可表现为婴幼儿/成人反复出现四肢远端剧烈疼痛，发作时可伴随一系列自主神经症状。疼痛诱发因素包括天气变化和劳累，缓解因素包括休息和使用非甾体类抗炎药。
周围神经痛常涉及小直径神经纤维的信号传递，目前发现3种钠离子通道1型（sodium channel 1，Nav1）电压门控通道家族成员Nav1.7、Nav1.8、Nav1.9在周围神经中大量表达。FEPS目前分为3型：FEPS1型（FEPS1）、FEPS2型（FEPS2）和FEPS3型（FEPS3）。由编码
电压门控钠通道Nav1.8的SCN10A基因突变导致FEPS2，编码电压门控钠通道Nav1.9的SCN11A基因突
变导致FEPS3，而FEPS1型则是由编码瞬时受体电位（transient receptor potential，TRP）通道蛋白的TRPA1基因突变导致。随着基因检测技术的进步，该病的报道有逐年增多的趋势。目前国内FEPS仅为家系报道。我们以“发作性疼痛”“家族性”和“遗传”为主题词，检索1999—2021年在Web of Science和中国知网数据库发布的相关文献，对FEPS的病因、发病机制、临床表现、诊断、的进展进行综述，为临床医生对该疾病的诊治提供思路。 中国 东盟自由贸易区一、FEPS的分型与发病机制
神经性疼痛的发病机制目前并不明确。值得注意的是，2004年中国医学科学院北京协和医学院团队的研究人员从遗传学上将Nav1.7钠离子通道蛋白的获得性功能突变与人类疼痛联系起来，随后国外其他研究小组也发现30%的小直径神经纤维痛性周围神经病患者是由该蛋白获得性功能突变导致［1］。近年来，对FEPS发病机制的研究逐渐增多。按照致病基因发现的先后顺序，将FEPS分为3型。
唐吉田（一）FEPS1（TRPA1基因突变导致）
2010年，Kremeyer等［2］通过基因连锁和单倍型分析发现TRPA1基因位点位于染体8q12-8q13上的25 Mb区域。Story等［3］及Anand等［4］发现TRPA1基因在啮齿动物和人类的初级传入伤害感
受器中表达。TRPA1基因通过依赖Ca2+门控通道或冷门控通道编码TRP通道蛋白。Zurborg等［5］
研究发现其中内部Ca2+依赖性的离子通道激活是通过通道N端的EF手型蛋白结构域发生，Kremeyer 等［2］研究发现外部Ca2+通过通道的S4段调节TRPA1蛋白的电压敏感性。TRPA1基因编码的蛋白是环境刺激物的初级传入伤害感受器，TRPA1蛋白对刺激性化学物质有重要作用，但对听力没有影响［6, 7］。Nilius［8］发现TRP通道为阳离子通道，涉及感觉的所有方面，包括视觉、嗅觉、机械感觉、热代偿和损伤感知。Kremeyer等［2］也发现变异的TRPA1基因（N855S）位于TRPA1基因S4结构域中的半胱氨酸残基附近。TRPA1基因突变（N855S突变体）对通道有复杂影响，包括TRPA1基因激活使得离子通道的电压向更负压方向转移，以及TRPA1蛋白表达对通道Ca2+依赖的机制发生门控变化。TRPA1激活的初始触发因素尚不明确，可能是通过膜电位降低或细胞内Ca2+水平升高而激活TRPA1基因，导致疼痛发作的启动。
（二）FEPS2（SCN10A 基因突变导致）
Xue等［9］在啮齿类动物模型中发现，SCN10A基因编码电压门控钠通道Nav1.8，Nav1.8通道由1个α亚基和1个或多个β亚基组成，编码的蛋白分布在细胞膜上钠离子通道α-亚基上。Bennett等［10］发现Nav1.8通道能够产生一种缓慢失活又能从失活中迅速恢复的电流，可以抵抗河豚毒素。Nav1.8蛋白在成人的三叉神经节和DRG的小直径感觉神经元、部分中/大直径神经元、脊髓背角的Ⅰ/Ⅱ板层中表达
［10, 11, 12, 13, 14］。有研究结果提示Nav1.8通道参与动作电位的上升阶段，在动作电位的产生和传导中起主要作用［15］。
Faber等［16］研究发现，Nav1.8通道的突变在通道水平上产生了功能获得性改变，即斜坡反应的增强和L554P蛋白的再表达（表达L554P 蛋白突变型钠离子通道的DRG神经元在一系列刺激水平上显著激发更多的动作电位）；A1304T蛋白的活化增强（表达A1304T蛋白突变型钠离子通道的DRG神经元比表达野生型通道的神经元激发更多的动作电位，包括伤害感受器在内的小DRG神经元的兴奋性增强）。这表明L554P蛋白突变型和A1304T蛋白突变型降低了阈上刺激引起的电流阈值，增加了放电频率，使静息电位去极化，可能降低诱发疼痛的阈值或增加诱发疼痛的强度；L554P蛋白突变型还会诱导包括伤害感受器在内的小DRG神经元自发性放电，可能进一步导致自发性疼痛。最大功率点跟踪
（三）FEPS3（SCN11A 基因突变导致）
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开天辟地背单词有学者收集了2个家族性发作性慢性疼痛家系，通过连锁分析、外显子组测序、限制性内切酶分析等技术，发现SCN11A基因位点定位于染体3p 22.3-p 21.32上的7.81 Mb区域，编码电压门控钠通道Nav1.9，编码的蛋白分布在细胞膜上钠离子通道α亚基11上，维持细胞持续电流的产生［1］。日本学者Okuda等［17］通过对6个不相关的多代患有发作性疼痛综合征的家族进行遗传学研究发现，电压门
朗文交互
控钠通道Nav1.9是一种河豚毒素抗性（TTX-r）通道，主要在DRG 和三叉神经的伤害性初级感觉神经元中表达。Nav1.9通道的激活依赖于接近静止膜电位的超极化电压，激活和失活之间有很大的重叠，
这种重叠可能会在接近静息膜电位的生理电压域内产生一个大的“窗口电流”（即通道可能自发或持续打开的宽范围电压；-70~-40 mV），而后缓慢失活导致持续电流。Zhang等［18］对国内2个家族性发作性慢性疼痛家系进行分析，发现与其他钠离子通道相比，Nav1.9在DRG神经元中产生持续的TTX-r电流，具有更多超极化的电压依赖性和从失活中恢复的超低电流。多项研究结果表明，炎性介质可上调Nav1.9通道的电流水平，从而导致伤害感受器的兴奋性增加［19］。刘静宇等［1］通过研究发现，SCN11A基因突变导致第673位碱基由野生型的C变异为T或导致第2 423位碱基由野生型的C变异为G，对该基因突变所编码的蛋白质进行功能分析，发现SCN11A基因突变导致细胞膜钠离子通道活性增强，从而导致细胞对刺激的敏感性增高，引起相关感觉神经元动作电位的快速发放而致痛。Zhang等［18］也发现突变Nav1.9通道的高电活动可能会显著改变膜电位并诱导其他Nav通道（如Nav1.8）的开放，从而导致DRG神经元过度兴奋而引起疼痛发作。
二、FEPS的临床表现
由不同基因突变引起的FEPS可有不同的临床表现。各型FEPS的临床表现在发病部位、起病时间等方面都不尽相同。目前与TRPA1基因突
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