疾病中的作用
杨恺清 赵景霖 毛小琴△
（昆明理工大学、云南省第一人民医院，昆明６５０５００）
摘要 糖体蛋白（ｒｉｂｏｓｏｍａｌｐｒｏｔｅｉｎ，ＲＰ）是核糖体的重要组分之一，在生物体内行使蛋白质合成的功能。最近的研究表明，ＲＰ除了参与蛋白质合成外，还在细胞增殖、分化、凋亡、ＤＮＡ修复等细胞过程中发挥作用。ＲＰ在进化过程中高度保守，因此当ＲＰ基因表达异常时，机体必会产生相应的异常反应。ＲＰ的功能障碍与发育、代谢、和癌症等疾病的发生和发展密切相关。本文对ＲＰ生物学特性及其在调节细胞功能、维持细胞内环境平衡和其在人类疾病中的最新研究进展进行综述。关键词 核糖体蛋白；核糖体外功能；基因表达调控；疾病 中图分类号 Ｒ３６３
一、核糖体及ＲＰ基本功能
核糖体（ｒｉｂｏｓｏｍｅ）是细胞内一种核糖核蛋白颗粒，由ｒＲＮＡ和核糖体蛋白（ｒｉｂｏｓｏ
ｍａｌｐｒｏｔｅｉｎ，ＲＰ）组成。核糖体可分为两个亚基，４０Ｓ小亚基和６０Ｓ大亚基［１］。小亚基负责识别结合ｍＲＮＡ，大亚基催化肽键形成，因此核糖体被称为蛋白质合成的分子机器。
目前为止，已发现的ＲＰ有８０多种，它们在进化过程中高度保守，在蛋白质生物合成中发挥着重要作用［２］。根据其来源不同，ＲＰ可分为来源于小亚基上的ＲＰＳ和来源于大亚基上的ＲＰＬ。在蛋白质合成中，ＲＰ将ｒＲＮＡ折叠形成具备一定功能性的三维结构；作为支架蛋白，它可以保持核糖体的结构；它调整核糖体空间构象，与ＲＮＡ结合进行蛋白质合成等。
二、核糖体的生物发生
一个细胞大约６０％的能量用于制造和维持核糖体，核糖体的生物发生是生物学中最复杂和最耗能的过程之一，包括复杂的装配过程和大量成熟因子的生成［３］。由于蛋白质合成的过程高度精确而快速，再加上核糖体本身结构复杂。因此，核糖体的生物发生是高度协调的，与蛋白质翻译，细胞生长、增殖、分化，动物发育密切相关［４］。
核糖体的生物发生包括前体ｒＲＮＡ的合成、加工和修饰、蛋白装配以及与非核糖体因子的相互作用。该过程始于核仁，ＲＮＡ聚合酶Ｉ首先将ｒＲＮＡ基因转录成一个多顺反子转录本，然后裂解成２８Ｓ、１８Ｓ和５．８ＳｒＲＮＡ。核质中，ＲＮＡ聚合酶Ⅱ和聚合酶ＩＩＩ分别转录ＲＰ和５Ｓ
ｒＲＮＡ，转录产物被运送到细胞质中进行翻译。接着ＲＰ和５ＳＲＮＡ被导入核仁，与２８Ｓ、５．８ＳｒＲＮＡ结合形成６０Ｓ亚基前体，分散在核仁颗粒区。同时，１８ＳｒＲＮＡ也与蛋白质结合，成为４０Ｓ亚基前体。这两个亚基随后被输出到细胞质中，在细胞质中进行结构重排，使不活跃的亚基转化为具有功能性的４０Ｓ和６０Ｓ亚基，进步一成熟形成成熟的核糖体［５］。
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三、ＲＰ的核糖体外功能
越来越多的研究发现，ＲＰ除了参与基础翻译机制的组装外，还在细胞中发挥额外功能，称为核糖体外功能［６］。ＲＰ在发挥核糖体外功能时，可以与细胞内的非核糖体组份相互作用，产生与核糖体本身功能无直接关系的生理作用，包括调节基因表达、细胞生长、增殖和凋亡以及ＤＮＡ修复等。
（一）调控基因表达 当ＲＰ独立于核糖体功能之外时，可直接调控基因的转录及翻译过程，调控转录调节因子的功能。例如ＲＰＳ３作为ＫＨ结构域蛋白家族的一员，是４０Ｓ核糖体的组成部分，能辅助ＫＨ结构域发挥功能，与ＤＮＡ或ＲＮＡ结合，参与转录调节。此外，ＲＰＳ３可以促进ＮＦ κＢ Ｐ６５二聚体与ＤＮＡ的结合，因此该蛋白的减少会引起ＮＦ κＢ转录的能力降低［７］。
国家自然科学基金（８１７６０３５４）资助课题
△通信作者 ｍａｏｘｑ＿１２３＠１６３．ｃｏｍ
除了调控特定基因转录外，ＲＰ还参与调节蛋白翻译。例如，ＲＰＳ３翻译是由Ｃ端结构域与自身ｍＲＮＡ的相互作用来抑制的，而与ＫＨ域无关。活化的激酶Ｃ受体１（ＲＡＣＫ１）是一种支架蛋白，也是真核生物核糖体的组成部分，Ｓｅｎｇｕｐｔａ等（２００４）通过冷冻电镜等先进成像技术将其定位在核糖体４０Ｓ亚基上。ＲＡＣＫ１将活化的蛋白激酶Ｃ募集到核糖体之后，通过起始因子６以及其他与ｍＲＮＡ相关的蛋白磷酸化来调节翻译［８］。
外部环境改变和生物体内部因素都会导致ＤＮＡ分子损伤，若是ＤＮＡ的损伤或遗传信息的改变不能及时扭转，会对细胞的生存或功能造成影响。当细胞内活性氧（ｒｅａｃｔｉｖｅｏｘｙｇｅｎｓｐｅｃｉｅｓ，ＲＯＳ）水平升高时，高ＲＯＳ能诱导ＲＰＳ３在线粒体中积累，以修复细胞因ＲＯＳ升高受到的ＤＮＡ损伤，同时显著降低细胞蛋白的合成［９］。ＲＰＬ６可以依赖核糖聚合酶的方式被募集到ＤＮＡ损伤位点，通过与组蛋白Ｈ２Ａ的结合来修复ＤＮＡ损伤［１０］。ＲＰＬ１３ａ可调节特异ｍＲＮＡ的翻译，在ＤＮＡ损伤后ＲＰＬ２６可与ｐ５３ｍＲＮＡ结合上调ｐ５３翻译［１１］。
（二）调控细胞周期 除了调节基因表达外，ＲＰ还通过许多不同机制调节细胞周期。正常细胞增殖也需要ＲＰ，核仁蛋白的过表达可以增加ＲＰＳ９在核仁的储存，促进核糖体的生物发生和细胞增殖（Ｌｉｎｄｓｔｒ等．２０１０）。而ＲＰＳ９基因的缺失会导致蛋白质合成的减少，并导致细胞Ｇ１期阻滞，同时激活ｐ５３靶基因。ＲＰＳ９也是一种黄酮类结合蛋白，它可上调人结肠癌细胞中细
胞周期蛋白依赖性激酶１（ＣＤＫ１）来促进细胞周期中Ｇ１／Ｍ期的转变。Ｊａｎｇ等［１２］将ＲＰＳ３定位于有丝分裂纺锤体，其在有丝分裂中作为微管相关蛋白来调控纺锤体动力学，该蛋白的缺失会导致细胞有丝分裂中期阻滞、纺锤体异常和染体运动缺陷。ＲＰＬ２２可与细胞周期蛋白依赖性激酶４（ＣＤＫ４）相互作用，并抑制其表达，从而降低Ｒｂ蛋白磷酸化。在人成纤维细胞中，加强ＲＰＬ２２的表达可诱导Ｒｂ和ｐ５３依赖的细胞衰老［１３］。ＲＰＳ１４可以作为ＣＤＫ４／６抑制剂，使核糖体生物生成的缺陷对细胞周期进程产生影响［１４］。
（三）调控细胞增殖和凋亡 在动物的发育过程中，细胞的生长是由各种信号传导途径交联在一起共同来调节的。ＲＰＳ３能与果蝇中的细胞生长调节剂ＬＴＶ１相互作用，刺激核糖体的生物发生，调节蛋白质的合成和细胞的增殖［１５］。而哺乳动物中的ＲＰＳ３可以作为ＤＮＡ修复和细胞凋亡之间的信号介质，通过激活ｃａｓｐａｓｅ ８和ｃａｓｐａｓｅ ３参与细胞凋亡（Ｊａｎｇ等．２００４）。ＲＡＣＫ１可调节与细胞外基质接触的多个过程，例如细胞扩散，粘着斑的建立和细胞间接触［１６］，它能与Ｓｒｃ激酶相互作用，参与调节细胞的生长和粘附。ＲＰＬ１１能激活红细胞中信号传导和转录活化子５（ＳＴＡＴ５）通路，促进细胞增殖。ＲＰＳ２９通过使抗凋亡蛋白的表达降低，来增加促凋亡蛋白的表达，加强抗癌药物的作用效果。过表达ＲＰＬ３５ａ的癌细胞细胞凋亡减少，对凋亡诱导剂的耐受性增强，表明其在细胞毒性损伤的反应中起作用。
四、ＲＰ在疾病发生中的作用
（一）导致发育缺陷 核糖体正常的生物发生不仅维持着蛋白质翻译的进行，还保证了细胞的正常功能。当细胞处于在迅速增殖期时，如胚胎发育时期，对功能性核糖体的需求会增大。目前，很多研究已经证明了ＲＰ在发育过程中的重要性。例如，在当果蝇的ＲＰ基因表达异常时，会导致其表型微小，发育缓慢、无毛或短毛、生育力差、隐性致死，缺乏ＲＰＳ５的雌性果蝇会导致卵巢发育缺陷，这些缺陷在成卵中期会发生广泛的细胞凋亡［１７］。在斑马鱼上敲低ＲＰ基因可导致中枢神经系统发育缺陷，敲低ＲＰＳ１５会导致第四脑室增大，而ＲＰＳ３、Ｓ５、Ｓ２９和Ｌ３５ａ的敲低会使大脑畸形［１８］。ＲＰＬ１３与骨骼发育相关，其在小鼠生长板中的软骨细胞和成骨细胞中含量很高，且ＲＰＬ１３的突变会导致脊柱发育不良造成严重的身材矮小（Ｃａｉｇｎｅｃ等．２０１９）。此外，Ｅｌａｙｎｅ等证明ＲＰＬ２３ａ和ＲＰＬ６在胰腺发育中起作用，这两个基因的缺失会导致胰腺前体细胞无法正常增殖。
散发型先天性无脾症（ｉｓｏｌａｔｅｄｃｏｎｇｅｎｉｔａｌａｓｐｌｅ ｎｉａ，ＩＣＡ）是一种杂合型突变疾病，患儿由于缺少足够的正常ＲＰＳＡ，导致脾脏发育异常。这些患者由于缺少脾脏，极易受细菌感染。Ｂｏｌｚｅ等［１９］通过构建由ＲＰＳＡ突变引起ＩＣＡ的遗传结构模型，发现了ＲＰＳＡ外显子的突变会影响蛋白质翻译，由于该突变引起的ＩＣＡ约为总患者的三分之一。
（二）导致血液及代谢疾病 由于骨髓造血细胞更新的速度很快，其生长分化过程需要大量ＲＰ参与，因此血液系统容易受到核糖体蛋白表达异常的影响。先天再生障碍性贫血（ｄｉａｍｏｎｄ ｂｌ
ａｃｋｆａｎＡ ｎｅｍｉａ，ＤＢＡ）是一种骨髓衰竭综合征，使个体易患癌症。研究发现超过６０％的ＤＢＡ患者身上有１１个ＲＰ基因突变或大量缺失。此外，Ｗａｎｇ等［２０］通过对ＤＢＡ患者的全基因组测序，发现ＲＰＬ２７和ＲＰＳ２７的
突变，并且这两个基因的突变可导致红细胞生成受损。Ｂｉａｋ等［２１］发现在没有贫血的个体中，遗传和偶发的ＲＰ基因变异与恶性肿瘤等多种表型有关。
研究发现ＲＰＳ３Ａ的表达在人心包脂肪组织及小鼠血管周围脂肪组织中均降低，ＲＰＳ３Ａ的表达降低显著抑制了前脂肪细胞分化，并损害成熟脂肪细胞中的线粒体功能。此外，小鼠腹主动脉脂肪组织中的ＲＰＳ３Ａ敲低，会加速血管炎症和动脉粥样硬化的进展［２２］。离岸流
利用大规模整合基因组学分析人类肝脏组织的研究表明，ＲＰＳ２６表达的减少会导致１型糖尿病的感染风险上升，其机制目前尚不明确。Ｒｕｂｉｏ等发现ＲＯＳ的增加会导致ＲＰＳ６激酶磷酸化显著增加［２３］，利用胰岛素刺激ＲＰ缺陷的细胞可减少细胞自噬。这些信号通路的失调可能在核糖体疾病的病理生理学中起主要作用。
（三）参与癌症发生及发展 在多种人类癌症的研究中，均可以看到ＲＰ表达的上调或下调。许多细胞、动物和临床实验中，已证明ＲＰ合成以及核糖体翻译的起始受癌基因和抑癌基因调控，参与肿瘤的发生、发展和转移。
致癌基因（如Ｃ ｍｙｃ）的激活会导致核糖体的生物发生出现异常，导致细胞生长增殖失控，增加细胞恶性转化及致癌的风险。相反，ｐ５３负调控ｒＲＮＡ合成和核糖体生物发生，保护细胞不发生转化和癌变［２４］。
ＲＰ在各种癌症中经常发生突变或表达模式改变。ＲＰＳ３、Ｓ６、Ｓ８、Ｓ１２、Ｌ５和Ｌ１３等的基因在结直肠癌中过表达［２５］。此外，ＲＰＬ３在４１％的结直肠癌组织样本中表达增高，且影响ｒＲＮＡ的合成和加工，进而激活ＲＰＬ３介导的核仁应激途径［２６］。研究发现ＲＰＳ９在多发性骨髓瘤细胞中高表达，且与患者总体生存率、髓外浸润相关（宋 鹏等．２０１９）。当ＲＰＳ９表达被抑制后，骨髓瘤细胞凋亡加剧、细胞周期阻滞。胶质母细胞瘤是一种中枢神经系统恶性肿瘤，研究显示，ＲＰＳ６会在神经胶质瘤中上调，并在肿瘤细胞的发育和维持中起着至关重要的作用。此外，ＲＰＬ２２的功能障碍可能增加患癌症的风险［２７］，ＲＰＬ１１和ＲＰＬ５能够通过抑制ＭＤＭ２来激活ｐ５３抑癌通路。
Ｐａｒｋ等（２０１２）利用小分子干扰ＲＮＡ抑制ＲＰＬ１３表达，导致癌细胞生长显著减弱，同时细胞在Ｇ１和Ｇ２／Ｍ期明显停滞，表明其在某些胃肠道恶性肿瘤的进展中起着至关重要的作用。在早期胃癌肿瘤组织和非肿瘤组织中可观察到ＲＰＬ６的表达显著下调［２８］。此外，ＲＰＳ１３过表达可导致胃癌细胞的多药耐药，减少药物诱导的细胞凋亡［２４］，而ＲＰＳ１３的下调导致胃癌细胞Ｇ１期阻滞。张林等（２０１７）研究发现ＲＰＳ１２可能具有促进细胞生长增殖作用，同时
可影响细胞周期。ＲＰＬ１已被证明与肿瘤发生和原代细胞永生化有关，并参与细胞转化。ＲＰＬ１乳腺癌组织和细胞中上调，其表达水平与癌症复发和转移的风险相关［２９］。
五、展望
ＲＰ除了组成核糖体、参与蛋白质合成外，也是核糖体上具有功能的活性部分。目前已明确，ＲＰ通常是发挥辅助性功能，其稳定表达维持着细胞正常生长，但ＲＰ与核糖体组装因子的突变与一系列临床疾病都有非常密切的关联。ＲＰ即使发生轻微的改变也会导致广泛的病理变化，可能成为疾病的靶点。通过抑制某些核糖体蛋白的表达，可能是一种重新启动分化过程或是诱导肿瘤细胞衰老或凋亡的有效方法。在肿瘤的方面，ＲＰ能够调节肿瘤细胞对药物的敏感性，还与肿瘤细胞的放射敏感性有关，针对ＲＰ的肿瘤潜在着高特异性的方式（袁飞等．２０１９）。细胞内的核糖体是铁板一块的观念已经逐渐过时了。
希望我们能更好地了解这些错综复杂的问题以及ＲＰ和各种信号通路之间复杂的相互作用，为诊断、预防、和监测与ＲＰ相关的人类疾病提供新策略。
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２８ ＬｕＪ，ＺｈａｎｇＰＹ，ＸｉｅＪＷ，ｅｔａｌ．ＣｉｒｃｕｌａｒＲＮＡｈｓａ＿ｃｉｒｃ＿０００６８４８ｒｅｌａｔｅｄｔｏｒｉｂｏｓｏｍａｌｐｒｏｔｅｉｎＬ６ａｃｔｓａｓａｎｏｖｅｌｂｉ ｏｍａｒｋｅｒｆｏｒｅａｒｌｙｇａｓｔｒｉｃｃａｎｃｅｒ． ＤｉｓＭａｒｋｅｒｓ，２０１９，２０１９ ３８６３４５８．
２９ ＨｅＺ，ＸｕＱ，ＷａｎｇＸ，ｅｔａｌ．ＲＰＬＰ１ｐｒｏｍｏｔｅｓｔｕｍｏｒｍｅｔａｓ ｔａｓｉｓａｎｄｉｓａｓｓｏｃｉａｔｅｄｗｉｔｈａｐｏｏｒｐｒｏｇｎｏｓｉｓｉｎｔｒｉｐｌｅ ｎｅｇａ ｔｉｖｅｂｒｅａｓｔｃａｎｃｅｒｐａｔｉｅｎｔｓ．ＣａｎｃｅｒＣｅｌｌＩｎｔ，２０１８，１８
１７０．
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