超强综述于君等彻底讲透饮⾷、菌和⼤肠癌（万字全⽂翻译）2018年5⽉，Protein & Cell杂志特别为中国肠道⼤会推出了主题为“Microbiota and Human 染料敏化太阳能电池Health”的专刊，邀请于君、傅静远、马永慧、王军、张发明、赵⽅庆、陈峰、王则能、聂勇战
等9位教授领衔发表了9篇综述和评论⽂章，并由刘志华教授撰写卷⾸语。
今天我们发出来⾃⾹港中⽂⼤学于君教授和她的得意门⽣杨佳同学的综述的翻译稿，我们特别
感谢英国帝国理⼯学院在读博⼠⽣陈绮翎同学为翻译本⽂所付出的⾟勤努⼒。
希望能帮到你涨知识，不⽤谢，我们都是热⼼肠！
饮⾷、肠道菌和⼤肠癌之间的关系：吃什么得什么
The association of diet, gut microbiota and colorectal cancer: what we eat may imply what we
get
作者：Jia Yang（杨佳）, Jun Yu（于君）
通讯作者：于君，**************.hk
关键词：⼤肠癌，肠道菌，纤维，蛋⽩，脂肪，代谢组
译者：陈绮翎同学（英国帝国理⼯学院在读博⼠⽣）
摘要
尽管结肠镜检查和近期癌症的进展，⼤肠癌 (CRC) 仍然是⼀种常见的致命的癌症之⼀，其 在饮⾷逐渐西化的发展中国家有明显增⾼的发病率。
饮⾷对CRC的风险有巨⼤影响。多种流⾏病学研究表明，过度摄⼊动物蛋⽩和脂肪，尤其是红
⾁和加⼯⾁，会显著增加CRC的风险，⽽纤维能够防范结肠直肠的肿瘤发⽣。其原理已经⽤动
物进⾏了研究。
饮⾷能够重塑肠道菌的落结构，并通过调整代谢成分影响其功能。
丁酸是⼀种短链脂肪酸 (SCFAs)，是结肠细胞有利的能量来源，能够通过抗炎和抗肿瘤的特性，运⽤细胞代谢、微⽣物稳态、抗增殖、免疫调节和基因／表观遗传调控的⽅式，保护结肠上⽪细胞不发⽣肿瘤化。 相反，蛋⽩发酵和胆汁酸去共轭会通过促炎和促肿瘤的⽅式损伤结肠细胞，导致患CRC的风险升⾼。因此，增加纤维摄⼊的均衡饮⾷应被⽤来预防和降低CRC的风险。 引⾔
⼤肠癌 (CRC) 在男性和⼥性中均为第三常见的致死性癌症。在美国，2018年预计有140250例新确诊的CRC患者和50630例相关的死亡案例 (Siegel等，2018)。
随着结肠镜检查在美国⽼年体中的⼤规模普及，CRC的发病率逐年减少，但是CRC的发⽣率和死亡率仍然在年轻体中增加，尤其是发展中国家。
在中国，2015年有376300例新确诊的CRC患者和191000例相关的死亡案例 (Chen等，2016)。导致CRC攀升的最重要的因素之⼀是近年来中国逐渐西化的⽣活习惯，这显著导致肥胖症的增多和运动量的减少 (Goss等，2014；Varghese和Shin，2014)。
多项研究⼀致表明，⼏乎90%的CRC案例是零散发⽣的，也就是说环境因素和基因敏感性之间的相互作⽤决定了CRC的发⽣和演化。对CRC进⾏地理差异和相关饮⾷习惯的研究表明，超过90%的胃肠道癌症来源于饮⾷习惯 (Doll和Peto，1981)。
⽆数的流⾏病学研究已鉴定出特定的饮⾷或能促或能防⽌CRC的发⽣。这表明可通过控制和管理饮⾷
降低CRC的发病率。
饮⾷对肠道菌的成分和功能也有重要的影响，这和环境因素联系更紧密，⽽⾮基因背景(Rothschild等，2018)。膳⾷纤维、脂肪和蛋⽩对微⽣物组的成分和多样性有不同的重要作⽤。
短期的饮⾷⼲预可以重塑我们的肠道微⽣物组，⽽且⼀旦回到原始的长期饮⾷习惯，肠道微⽣物组⼜会恢复 (Xu和Knight, 2015)。相⽐健康对照组，CRC患者和结肠息⾁患者体内的肠道菌落结构被破坏 (Liang等，2017)。该关联性因此证明了长期饮⾷习惯可以通过肠道菌影响CRC的发⽣和演化 (图⼀)。
图⼀饮⾷、肠道菌和CRC之间的关系
在本综述中，我们将纵观饮⾷对肠道微⽣物组和CRC的影响、微⽣物组和CRC之间的关系和饮
oadm⾷⼲预对CRC的预防。
饮⾷对肠道微⽣物组的影响及其作⽤
新疆出血热
⼈体微⽣物组是⼀个巨⼤⼜复杂的微⽣物落。它包括栖息在肠道内腔的各种微⽣物――细菌、病毒、真菌、古⽣菌、噬菌体和原⽣动物。在这些微⽣物中，细菌最为丰富。
⼈体肠道⼤约有多于⼈体细胞总数10倍的100万亿的细菌，其中⾄少有1000种不同的已知细菌，带有多于⼈体基因组150倍的微⽣物基因 (Ursell等，2014)。
肠道微⽣物组的成分和功能随着地点、年龄、性别、种族和饮⾷摄⼊的变化⽽变化 (Hollister 等，2014)。
最近，Rothschild等 (2018) 研究了肠道菌、环境因素和基因特性之间的关系，证明了肠道菌落结构主要由环境因素⽽⾮基因祖先或个⼈的单核苷酸多态性 (SNPs)。
另外，据估计，只有1.9%的肠道微⽣物组是可遗传的，超过肠道微⽣物组β－多样性20%的差异是由和饮⾷和⽣活习惯相关的环境因素导致的 (Rothschild等，2018)。
不仅如此，⼏项研究表明，成年⼈肠道微⽣物组多数时候是稳定状态，除了⼀些特别的时候，⽐如饮⾷⼲预、感染性腹泻或国际移民 (David等，2014a; Faith等，2013)。
⽐如，传统的⾮洲饮⾷具有包括纤维在内的⾼植物性多糖和低脂低加⼯⾁⾷的特点，⽽典型的西⽅饮⾷习惯有低植物多糖／纤维和⾼脂、⾼加⼯⾁⾷和⾼糖的特点。
从传统的⾮洲饮⾷习惯转换到典型的西⽅饮⾷习惯会导致微⽣物组成分和丰富度的迅速变化，并伴随着结肠组织中升⾼的Ki-67指数 (Turnbaugh等，2008；2009；David等，2014b；
O’Keefe等，2015)。
这些⼤量的研究说明了饮⾷摄⼊在塑造肠道菌和维持结肠健康中扮演重要⾓⾊。
在健康个体重，超过90%的饮⾷被⼩肠吸收，营养被各处输送来维持⾝体健康。进⼊结肠的⾷物残渣主要是复杂的碳⽔化合物（纤维），伴随着蛋⽩质残渣和由肝脏应对脂肪摄⼊时分泌的初级胆汁酸。
这些是决定了肠道微⽣物组成分和功能的因素，并在通过发酵维持结肠健康种扮演关键⾓⾊。
健康的饮⾷使得复杂碳⽔化合物（纤维）的糖发酵的主要产物是产短链脂肪酸（SCFAs）。丁酸是SCFAs家族中最重要的成员之⼀，是结肠细胞青睐的重要来源，⽽且其通过细胞代谢、菌稳态、抗增殖、免疫调节和基因／表观遗传调控具有抗炎和抗肿瘤的特性。
相反，不均衡的西⽅饮⾷，结肠内容物的主要活动是蛋⽩发酵和胆汁酸去共轭，这会通过促炎和促肿瘤的⽅式损伤结肠细胞，导致患CRC的风险升⾼ (O’Keefe, 2016) (图⼆)。
图⼆饮⾷通过肠道菌和相关代谢成分影响CRC风险
本图展⽰了两种不同的膳⾷模式对肠道菌和相关代谢成分的作⽤。肠道细菌能够通过将如蛋⽩和胆汁酸的致癌饮⾷／消化成分代谢成如次级胆汁酸和硫化氢的代谢物。
相反，肠道微⽣物能够通过将如植物性的多酚和纤维的有益饮⾷／消化成分代谢成如丁酸的代谢物。细菌和它们的代谢物能够通过屏障失调、上⽪增殖、炎症、DNA损伤、基因毒性等对结肠细胞有直接的影响。
膳⾷纤维是微⽣物种类多样性的决定因素之⼀。
⼀项针对粪便样品的⽐较性研究显⽰，在素⾷者、纯素者和杂⾷的对照组中，相⽐杂⾷的对照组，纯素者的肠杆菌属 (Enterobacteriaceae) 显著减少，素⾷者的肠杆菌含量在纯素者和对照组之间 (Zimmer等，2012)。
⼀项在⾮洲偏远地区和欧洲⼉童中进⾏的⼉科研究显⽰，⾮洲⼉童和欧洲⼉童的肠道微⽣物图谱⾮常不同，这可能是由不同的膳⾷纤维的摄⼊量造成的（⾮洲⼉童14.2克／天，欧洲⼉童8.4克／天）（De Filippo等，2010）。
仅偏远⾮洲地区的⼉童被定植回线属 (Treponema) 菌株、丁酸弧菌属 (Butyrivibrio)、普雷沃菌属 (Prevotella) 和⽊聚糖杆属 (Xylanibacter)，并伴随着升⾼的纤维素和⽊糖利⽤率以及升⾼的SCFAs合成。
类似地，Ou等 (2013)检测了，肠道微⽣物组和它们的代谢物在分别具有⾼风险结肠癌发病率的⾮裔美占领运动
国⼈和具有低风险结肠癌发病率的偏远地区⾮洲⼟著之间的区别，并得出了⼆者之间菌的成分有很⼤区别，拟杆菌属(Bacteroides) 在⾮裔美国⼈肠道中占主导地位，⽽普雷沃菌属在⾮洲⼟著肠道中占主导。
⾮洲⼟著⼈有更丰富的产丁酸细菌，这些细菌有更⾼的产甲烷和产硫化氢的基因表达，⽽⾮裔美国⼈有更⾼的产次级胆汁酸的基因表达。⾮洲⼟著⼈有更⾼的SCFAs⽔平，这和他们患CRC 的低风险⼀致 (Ou等，2013)。
另外，研究团队对前⾯描述的⼈样本中进⾏了⾷物交换的饮⾷⼲预实验，为期2周 (O’Keefe 等，2015)，⾮裔美国⼈摄⼊⾼纤维、低脂肪的饮⾷，⽽偏远地区的⾮洲⼈摄⼊⾼脂肪、低纤维的西⽅饮⾷。
⾮裔美国⼈出现了产丁酸作⽤和糖发酵增多以及次级胆汁酸合成和结肠细胞增殖被抑制的现象，⽽⾮洲⼟著则出现了次级胆汁酸⽔平和结肠细胞增殖增多的现象 (O’Keefe等，2015)。
对丁酸的的机理研究表明丁酸能够促进结肠细胞凋亡，通过阻碍组蛋⽩脱⼄酰酶来调控基因表数字助听器
达 (Steliou等，2012)，以及通过cAMP决定的原理激活糖异⽣作⽤ (De Vadder等，2014)。
这些发现进⼀步验证了，在CRC的发病和演化进程中，纤维起保护作⽤⽽脂肪和蛋⽩起促进该进程的
大派用场的意思作⽤。
和复杂的碳⽔化合物发酵相⽐，蛋⽩发酵量少，这得益于⼩肠对蛋⽩消化吸收的⾼效性导致进⼊⼤肠发酵的蛋⽩量很少 (Silvester和Cummings，1995)。
但是，在⼀些特殊的案例中，类似使⽤阿特⾦斯饮⾷法或低碳⽔化合物饮⾷的极端饮⾷⼲预被⽤于体重管理。对38名⾼蛋⽩饮⾷ (HPD) 三周的超重个体进⾏⼀项旨在管理体重的随机、双盲临床试验 (Beaumont等，2017)。
HPD没有改变菌成分，但引起了细菌代谢物的变化，包括氨基酸降解增加，这是由厚壁菌门(Firmicutes)、梭菌⽬ (Clostridiales)、C细菌科 (Christensenellaceae)、瘤胃球菌科(Ruminococcaceae) 和颤螺旋菌属 (Oscillospira)] 和拟杆菌门 (Odoribacter属
和Butyricimonas属)介导的。
直肠黏膜活检显⽰，在诸如细胞周期和细胞死亡等⽣物体内动态平衡中起关键作⽤的基因被正调节 (Beaumont等，2017)。这可以⽤蛋⽩发酵中释放可能含毒性氮和硫的代谢物解释，⽐如，氨、亚硝酸盐、胺、硫化氢和硝酸盐 (Windey等，2012)。
脂肪主要通过刺激胆汁酸的分泌来影响肠道菌。胆汁酸需要微⽣物组来进⼊结肠并被消化成次级胆
汁酸。⼏项动物实验显⽰了相关的证据。
Taira等 (2015) 报道了，当⼩⿏由低脂饮⾷改为⾼脂饮⾷时，菌成分随之发⽣变化，其中厚壁菌门增多，拟杆菌门减少。
类似地，另⼀项动物研究 (Higashimura等，2016) 表明，当给动物喂⾷⾼脂饮⾷时，菌发⽣变化，导致乳杆菌⽬ (Lactobacillales) 的减少和梭菌属 (Clostridium) 亚XIVa的增多。
但是，因为⾁和脂肪的混合⾷⽤往往伴随纤维摄⼊量的减少，因此现仍缺乏脂肪对⼈体肠道菌直接作⽤的证据。
尽管如此，仍有⼤量的实验证据说明次级胆汁酸对结肠的致癌性是由结肠中缺乏丁酸引起的(Bemstein等，2011；Winter等，2011；Toden等，2006，2007；Hylla等，1998；Alberts 等，1996；De Boever等，2000)。这表明了均衡饮⾷对结肠健康的重要性。
综上所述，对⼈类饮⾷的观察性研究、饮⾷⼲预研究和原理性研究均证明了⼀个假说，对健康有益的微⽣物产物代谢物(如丁酸) 和致瘤性代谢物之间保持的平衡，影响CRC发病和演化的风险。
饮⾷对⼤肠癌的影响
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