摘要
回归热螺旋体肠道菌-肠-脑轴在神经、精神发育和胃肠道疾病的生物和生理学基础研究领域中越来越受关注。肠道菌和大脑通过自主神经系统、免疫系统、代谢产物(如短链脂肪酸、胆汁酸和支链氨基酸)等多种途径相互交流。影响宿主菌组成的因素众多，包括遗传、分娩方式、感染、抗生素的使用、营养状况、环境压力源、生活习惯和昼夜节律等。焦虑症、抑郁症、肠易激综合征、炎症性肠病、肥胖、孤独症等多种疾病涉及肠道菌-肠-脑轴改变，动物模型、粪菌移植、脑成像和菌基因组测定等研究方式的发展对了解肠道菌-肠-脑轴起到了至关重要的作用。
肠-脑轴在健康维持和疾病发生、发展过程中起着关键作用，肠道微生物已成为肠-脑轴的关键调节点。对无菌动物的研究表明，体内缺乏微生物，大脑会受到明显影响；给予特定细菌菌株或受微生物感染的动物或人的行为则发生了改变，且在生命早期或成年前使用抗生素会对大脑、脊髓和肠神经系统造成长期影响。某些临床诊疗经验也进一步验证了肠道菌的重要作用，如肝性脑病可通过使用抗生素清除肠道微生物来。为更深入地了解和探究
相关机制，肠道菌-肠-脑轴的概念由此出现，本文就其研究进展进行综述。
肠道菌-肠-脑轴的概念
人体内微生物绝大多数定殖于肠道。肠道与大脑之间存在双向信息交流网络，肠道菌在其中起着重要作用，研究人员据此提出"肠道菌-肠-脑轴"这一概念。
肠道菌-肠-脑轴的信号交流途径北京奥运会入场式
肠道菌与大脑之间有许多潜在的交流途径，包括从神经支配的、高度可调节的神经元途径到难以测量的小分子信息传递系统。
1．自主神经系统和递质：
自主神经系统包括交感神经、副交感神经和肠神经系统。自主神经系统通过与下丘脑-垂体-肾上腺轴的结合作用调节宿主的生理稳态。肠道细菌通过合成与分泌神经递质、神经营养因子或代谢产物作用于神经系统[1]。乙酰胆碱和去甲肾上腺素是最主要的自主神经递质，其中乙酰胆碱从神经末梢释放后通过作用于大脑皮质的烟碱受体(包括γ-氨基丁酸、甘
氨酸和一些谷氨酸受体)而发挥作用。交感神经活动能改变平滑肌的胆碱能传递、括约肌收缩功能、肠黏液层的厚度和组成，并可通过激活交感神经诱导中性粒细胞聚集和刺激体液免疫应答定位炎症反应。迷走神经分布着大量的肠调节肽和肠道代谢产物受体，是肠道菌影响中枢神经系统的主要途径[2]。应激状态下无菌小鼠的血浆促肾上腺皮质激素和皮质酮水平升高，且小鼠表现出更强烈的下丘脑-垂体-肾上腺轴反应[3]。已知肠神经系统与阿尔茨海默病和帕金森病等中枢神经系统疾病有关，而肠道菌可通过肠嗜铬细胞调节5-羟胺释放影响肠神经系统功能。抗生素引起的肠道微生态破坏也与肠神经系统有关，经抗生素处理的成年小鼠肠黏膜胶质细胞减少[4]。 2014年4月15日召开了什么会
2．免疫系统：
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肠道菌-宿主相互作用导致细胞因子、趋化因子、神经递质、神经肽、内分泌信使和微生物代谢物质释放，这些物质可以渗透到血液和淋巴系统影响迷走神经和脊髓传入神经元传递的信息，并可能调节大脑活动和疾病行为。肠黏膜识别受体如Toll样受体可通过与脂多糖等结合激活树突状细胞、中性粒细胞、巨噬细胞等免疫细胞，源于肠道菌的代谢产物也可通过刺激外周抗原提呈细胞产生多种细胞因子(如白细胞介素-1β、白细胞介素-6、肿瘤
国际问题研究坏死因子-α)，后者可透过血脑屏障直接对大脑功能造成影响。此外，肠道菌还可通过影响大脑中免疫细胞如小胶质细胞的数量和功能调节大脑功能，从而参与抑郁症发生[1,3]。脑卒中后24 h小肠Peyer′s斑块中T细胞和B细胞数量显著减少，肠道通透性增加，肠黏膜免疫降低，使肠道微生物移位，提示脑损伤可通过自主神经系统和(或)下丘脑-垂体-肾上腺轴影响肠道功能，包括免疫功能[5]。
3．肠道菌代谢产物：
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宿主腔内胆汁酸循环的缺陷与小肠细菌过度生长、炎症激活和肠上皮损伤有关，胆汁酸可以直接发挥抗菌作用。此外，胆汁酸通过激活核法尼酯X受体诱导宿主表达抗菌防御基因[6]。乳杆菌、双歧杆菌等都能表达胆盐水解酶，能更好地在肠道环境中生存，并且可激活G蛋白偶联受体5发挥抗炎和保护肠上皮作用。肠道菌组成的改变导致胆汁酸水平发生变化，从而可以通过炎症途径影响肠-脑轴信号。短链脂肪酸是研究较多的肠道菌代谢物，主要由乙酸、丙酸和丁酸组成。短链脂肪酸可显著增加迷走神经传入神经元结状神经节的细胞外信号调节激酶1/2的磷酸化，从而激活迷走神经传入神经元，尤其是丁酸盐对肠道内迷走神经末梢有直接作用[7]。已有研究报道短链脂肪酸与肠道炎症、肿瘤、支气管哮喘、
代谢性疾病(如糖尿病、肥胖等)、高血压、阿尔茨海默病、帕金森病、孤独症、抑郁症等诸多疾病有关，且短链脂肪酸可以作为神经调节剂，调节血脑屏障、髓鞘形成、迷走神经兴奋性、神经小胶质细胞的成熟而影响肠-脑轴。
肠道菌可能通过上述3种信号途径中的1条或多条途径影响大脑功能，且不同途径之间可能存在交叉作用。
肠道菌-肠-脑轴紊乱参与多种疾病进程
1．抑郁症：
肠道菌-肠-脑轴在重度抑郁症发生过程中起着重要作用，其神经生物化学机制涉及5-羟胺、多巴胺、去甲肾上腺素系统功能降低和下丘脑-垂体-肾上腺轴功能障碍，且与促炎细胞因子增加有关。无菌小鼠的抑郁样行为较普通小鼠少，某些益生菌和益生元干预可以减少动物模型中的抑郁样行为，改善炎症反应[3]。重度抑郁症患者的粪便菌多样性增加，变形杆菌和放线菌增加，厚壁菌门丰度改变，抑郁小鼠的海马表现为碳水化合物代谢和氨基酸代谢紊乱[8]。此外，将抑郁症患者的肠道菌移植给小鼠，可以导致患者的抑郁表型发生在小鼠中[1]。
2．焦虑症：
焦虑和抑郁经常相伴而生，焦虑症与γ-氨基丁酸/5-羟胺系统异常有关[1]。无菌小鼠焦虑样行为的减少伴随着下丘脑-垂体-肾上腺轴功能的改变[9]。抗生素的使用会增加焦虑和抑郁的发生风险，且随使用次数的增多风险上升。肠道菌改变引起的焦虑和益生菌效果可能与年龄有关[10]。长双歧杆菌通过迷走神经途径改善慢性结肠炎小鼠的焦虑行为。空肠弯曲杆菌定植于无菌小鼠肠道后，迷走神经传入脑区的c-fos(一种原癌基因，神经元激活的标志物)表达量增加，并且小鼠发生焦虑样行为[3]。在小鼠感染模型中脑源性神经营养因子的蛋白质或mRNA表达降低，小鼠焦虑样行为增加，经益生菌后其行为恢复正常，说明躯体的炎症状态通过脑源性神经营养因子与焦虑样行为相互联系[11]。
3．孤独症：
孤独症患者的神经炎症因子、神经递质和催产素、升压素等水平出现改变，据报道约63%的孤独症患儿出现消化系统障碍，且肠道菌组成和菌代谢物发生显著变化，在经"抗生素鸡尾酒(广谱抗生素用于清除原有肠道菌)"疗法后予粪菌移植，患儿的行为症状均得到改善[12]。孤独症患者肠道中的梭状芽孢杆菌释放神经毒素后，通过迷走神经传入中
枢神经系统从而抑制神经递质释放[3]。肠道微生物代谢产物丙酸也可以引起大鼠孤独症[2]。
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