让⼈着迷的“微⽣物-肠-脑轴”
肠-脑轴是将⼤脑和肠道功能整合的双向信息交流系统，中枢神经系统、肠道神经系统和胃肠道之间的双向相互作⽤也越来越受到重视。肠道微⽣物参与肠脑轴的功能反应，在肠道与⼤脑的信息交流中发挥着⾮常重要的作⽤，因此提出 了“微⽣物-肠-脑轴”的概念。
肠脑轴功能改变参与多种胃肠道疾病的发⽣，⽐如肠易激综合征以及相关的功能性胃肠道疾病；最近的研究也发现，肠脑轴功能紊乱也参与许多脑部疾病的发⽣，包括⾃闭症、帕⾦森、情绪和情感障碍以及慢性疼痛等等。肠道微⽣物及其代谢产物能够通过影响肠道通透性、黏膜免疫功能、胃肠道运动以及肠道神经系统活性参与调节胃肠道功能；肠道微⽣物及其代谢产物也参与调节⾏为和⼤脑过程，包括应激反应、情绪⾏为、疼痛调节、摄⾷⾏为和⼤脑⽣物化学等等。 肠道通过机械屏障和免疫屏障抑制致病菌。机械屏障由单层肠上⽪细胞、黏液和肠细胞形成。另⼀⽅⾯，免疫屏障由肠上⽪内淋巴细胞、巨噬细胞、⾃然杀伤细胞、派伊尔淋巴集结和肠系膜淋巴结形成。肠道共⽣菌可以调节肠道屏障的完整性，通过抵御病原体的⼊侵和帮助宿主免疫系统的发育来促进肠道
防御体系。肠道细菌通过竞争结肠黏膜表⾯的营养物质和附着位点来维持对致病菌定殖的抵抗。肠道共⽣菌代谢产⽣的短链脂肪酸也可以降低肠道pH值，以避免致病菌的攻击。
肠道细菌有益宿主健康
肠道细菌不仅对宿主防御体系的建⽴做出贡献，也有助于维持肠道正常功能。肠道细菌通过调节肠道蠕动、产⽣维⽣素、转化胆汁酸和类固醇、代谢外源性物质、吸收矿物质以及破坏毒素、基因毒素和诱变剂等⽅式对宿主产⽣有益影响。结肠近端可产⽣⼤量的短链脂肪酸，⽐如⼄酸、丙酸和丁酸等。这些脂肪酸是结肠黏膜和外周组织的能量来源，是肠道细菌发酵不可消化的复杂碳⽔化合物的产物。反过来，这些脂肪酸通过影响结肠吸⽔和降低粪便pH值来影响结肠细菌的⽣长。
肠道细菌是转化天然化合物以发挥其⽣物活性的关键。⽊脂素⼴泛存在于亚⿇籽、⾕物、⼤⾖和⼀些⽔果、蔬菜之中。⽊脂素对⼼⾎管疾病、⾼脂⾎症、乳腺癌、结肠癌、前列腺癌、⾻质疏松症和更年期综合症具有保护作⽤，需要在肠道菌的作⽤下被转化为具有⽣物活性的肠内酯和肠⼆醇。肠道细菌在异黄酮的代谢中也起着重要作⽤，其代谢产物⽐其前体具有更强的⽣物活性。异黄酮在结构上与哺乳动物雌激素相似，⼤⾖是它们的主要⾷物来源。异黄酮对乳腺癌、前列腺癌、⼼⾎管疾病、⾻质疏松症和更年期症状也具有保护作⽤。此外，有报告称肠道细菌通过与富含多糖的饮⾷共同进化，保护⾮洲⼉童免受感染性和⾮感染性结肠疾病的风险，这也使他们能够最⼤限度地从纤维中摄取能量。
肠道菌也可以影响宿主⽣理学，对宿主的⽣理过程具有刺激或抑制作⽤。肠道菌通过促进肠道相关淋巴组织成熟、增加组织再⽣（特别是肠绒⽑）和肠道运动以及降低肠道上⽪通透性，对宿主的肠道功能产⽣有益影响，从⽽增强肠道屏障的完整性。同样，肠道菌也可以影响肠道周围⾎管系统的形态发⽣。这与组织因⼦的糖基化增加有关，它在凝⾎过程中将凝⾎酶原⽔解形成凝⾎酶，并激活凝⾎酶的受体蛋⽩酶激活受体1（PAR 1），然后将组织因⼦磷酸化以促进上⽪细胞⾎管⽣成素1的表达，促进⾎管形成增加。肠道菌组成的变化或肠道菌的完全缺失会影响新陈代谢、⾏为和组织稳态，表明肠道菌也参与调控这些过程。具体来说，肠道菌可以通过减少突触连接和促进焦虑样⾏为和疼痛感知来影响宿主的神经系统。就宿主代谢⽽⾔，肠道菌已被证明有助于从饮⾷中获取能量，调节宿主的新陈代谢。最后，肠道菌也可以影响组织稳态，例如，它们可能通过促进破⾻细胞的功能和增加促炎性的辅助T细胞17（Th17）的数量⽽导致⾻量下降。 饮⾷摄⼊与肠道菌
肠道细菌的定植受⽣活环境、饮⾷等多种因素的影响。此外，宿主的⽣理过程、消化道的解剖结构和⽣理学也是影响肠道细菌定植的重要因素。饮⾷在肠道⽣态系统微⽣物多样性的产⽣、成熟和保护中发挥重要作⽤。婴⼉的喂养⽅式会影响肠道菌的组成，通过配⽅奶粉喂养的婴⼉和通过母乳喂养的婴⼉在肠道菌组成和多样性⽅⾯存在明显差异，母乳喂养的婴⼉拥有更多的双歧杆菌属细菌，⽽配⽅奶粉喂养的婴⼉拟杆菌属细菌和球形梭菌更多。母乳是保护性因⼦的重要来源，包括配⽅奶粉中没
有的共⽣细菌。这些保护性因⼦促进胃肠道系统、胰腺/内分泌系统和相关的黏膜防御。母乳是新⽣⼉肠道中乳酸菌和双歧杆菌的重要来源。母乳喂养的婴⼉肠道中较⾼的双歧杆菌和乳杆菌数量表明他们拥有健康的肠道菌。母乳也具有许多健康益处，例如增加对疾病的抵抗⼒和降低肠胃炎、呼吸道感染、中⽿炎、泌尿系统感染、腹泻和坏死性⼩肠结肠炎的发⽣率。⼈们认为母乳是部分通过促进形成健康的肠道菌给婴⼉带来这些健康益处的。
喂⾷⾼脂⾼糖的西式饮⾷和低脂饮⾷的⼩⿏肠道细菌组成明显不同。喂⾷西式饮⾷的⼩⿏肠道内拟杆菌门细菌相对丰度增加约1.2倍，变形菌门细菌增加18倍，⽽硬壁菌门细菌减少约1.5倍。喂⾷西式饮⾷的健康⼩⿏的盲肠内容物中，脱硫弧菌科的细菌含量显著增加。⽽喂⾷低脂肪⾷物的⼩⿏粪便中加⽒乳杆菌占总细菌的4.3%，且富含瘤胃球菌属、⽑螺菌科和拟杆菌门的细菌；喂⾷西式饮⾷的⼩⿏粪便中没有发现加⽒乳杆菌。
也有研究报告了长期和短期饮⾷对⼈体肠道菌的组成和功能的影响。肠道细菌类型与长期的饮⾷习惯密切相关，长期以蛋⽩质和动物脂肪饮⾷为主的⼈肠道中拟杆菌占优势，以碳⽔化合物为主的⼈肠道中普雷沃⽒菌占优势。在摄⼊⾼脂肪/低纤维饮⾷或低脂肪/⾼纤维饮⾷后的24⼩时内，受试者的肠道菌组成就会发⽣可检测到的变化。另⼀项研究发现，与植物性饮⾷相⽐，动物性饮⾷可以增加耐胆汁的细菌数量，包括别样杆菌、嗜胆菌和拟杆菌属细菌，⽽降低硬壁菌门的细菌⽔平，包括罗斯⽒菌属细菌、直肠真杆菌和布⽒瘤胃球菌。动物性饮⾷还会显著降低碳⽔化合物发酵产物，增加氨基酸
发酵产物的浓度。
膳⾷多酚、膳⾷纤维和碳⽔化合物可以改变肠道菌平衡。酚酸和黄酮类化合物是我们饮⾷中主要的多酚类物质。茶多酚及其衍⽣物能够抑制产⽓荚膜梭菌、艰难梭菌、某些拟杆菌等致病菌的⽣长。膳⾷多酚可能通过其⽣物转化产物间接地改变肠道细菌的平衡。膳⾷多酚的发酵促进了双歧杆菌的增殖，降低了硬壁菌门与拟杆菌门的⽐例。多酚还能刺激肠道细菌产⽣短链有机酸。膳⾷纤维是影响肠道细菌组成的另⼀个饮⾷因素。与不含纤维的⾷物配⽅相⽐，富含纤维的⾷物配⽅更有利于肠道健康。膳⾷多酚和纤维都被认为是有益的饮⾷因素。基于这些有益的饮⾷因素的功能性⾷品可能提供调节肠道细菌平衡的机会。此外，亦有研究发现，饮⽤⽔的pH值也可能影响肠道共⽣细菌的组成和多样性。
然⽽，某些膳⾷因素则可能是有害的，⽐如饮⾷中的铁。饮⾷中的铁主要来⾃红⾁和强化⾕物，也可以改变肠道细菌的组成。铁含量的增加可能增加肠道细菌的增殖和毒性，增加肠道屏障的通透性。铁摄⼊的增加有助于某些细菌性病原体的定植，包括沙门⽒菌。
益⽣元可以影响肠道细菌的组成，选择性的促进肠道有益细菌的⽣长，使宿主受益。益⽣元是⼀种类似于碳⽔化合物的化合物，⽐如乳果糖和抗性淀粉。近年来，益⽣元已被⼴泛⽤于⾷品⼯业，以帮助改变肠道菌组成，造福⼈类健康。益⽣菌是摄⼊⼀定数量能够对宿主健康产⽣有益影响的活性微⽣
物，主要包括乳酸菌、双歧杆菌和酵母菌，⽐如酿酒酵母。此外，益⽣菌在肝性脑病、炎症性肠病、感染、⾼⾎压、癌症和⼉童特应性⽪炎的中有表现出⼀定的益处。
肠脑轴与肠道微⽣物
肠道与⼤脑之间的双向神经体液沟通交流系统被称为肠脑轴。以往对肠脑轴的研究主要集中在它与功能性胃肠道综合征的关系上，⽐如肠易激综合征。近年来，越来越多的证据表明了肠道菌可以通过肠脑轴调节⼤脑的发育和功能，进⽽影响宿主的⾏为。因此，⼈们对微⽣物-肠-脑轴在神经发育障碍中的潜在作⽤越来越感兴趣。微⽣物-肠-脑轴之间的沟通交流表明了来⾃肠道菌的信号是如何影响⼤脑功能的以及⼤脑是如何影响肠道菌的活性和胃肠道⽣理学的。这种双向交流主要通过涉及⾃主神经系统和肠道神经系统的神经内分泌和神经免疫机制来实现。
⼤脑向肠道菌发送信号的关键形态学成分是⾃主神经系统中的交感神经和副交感神经分⽀。交感神经系统对肠道具有抑制作⽤，⽐如抑制肠道运动功能和减少肠道分泌。在应激条件下，交感神经系统过度活跃，肠道上⽪完整性受损，肠道运动和肠道分泌发⽣改变。应激引起的肠道变化改变了肠道常驻菌的栖息环境，促进了肠道菌组成或活性的改变。下丘脑-垂体-肾上腺轴（HPA）是⼤脑影响肠道菌组成的另⼀重要机制。当HPA轴过度激活时，应激激素⽪质醇和促炎细胞因⼦⽔平显著升⾼。受到避⽔应激的⼩⿏会出现肠道炎症，肠道菌的组成发⽣改变，这些病理过程与促肾上腺⽪质激素
释放激素⽔平升⾼有关。接受嗅球切除的⼩⿏会表现出慢性抑郁样⾏为，中枢促肾上腺⽪质激素释放激素⽔平升⾼，导致结肠运动增加，肠道菌组成改变。
肠道菌的影响远远超出了调节肠道本⾝。肠道细菌代谢物可以被吸收进⼊⾎液并转运，然后穿过⾎脑屏障调节⼤脑功能。例如，⿏李糖乳杆菌特定菌株能够产⽣γ-氨基丁酸，这是⼀种重要的⼤脑抑制性神经递质。单胺类神经递质，⽐如去甲肾上腺素、多巴胺和5-羟⾊胺也可由某些肠道细菌产⽣。5-羟⾊胺在许多器官系统中发挥着重要的调节作⽤。最近的研究揭⽰了5-羟⾊胺的合成和肠道菌之间的联系。例如，来⾃⼩⿏肠道菌中的产芽孢菌可以促进结肠肠嗜铬细胞的5-羟⾊胺⽣物合成，并调节结肠和⾎液中的5-羟⾊胺浓度。肠道菌通过短链脂肪酸促进肠道5-羟⾊胺的产⽣和稳态。
测井技术⽆菌动物模型是研究肠道菌影响宿主⽣理功能的重要⼯具，⽆菌动物表现出⼤脑和肠道⽣物化学、HPA轴反应和社交⾏为的缺陷。通过⽐较⽆菌⼩⿏和重新定植肠道细菌的⽆菌⼩⿏发现，⼤脑中38种代谢物的浓度存在明显差异，其中许多代谢物参与调节⼤脑活动。这些来⾃肠道的代谢物可以通过⾎脑屏障进⼊脑脊液。参与短链脂肪酸转运的单羧酸转运
多代谢物参与调节⼤脑活动。这些来⾃肠道的代谢物可以通过⾎脑屏障进⼊脑脊液。参与短链脂肪酸转运的单羧酸转运蛋⽩在⼤脑⾎脑屏障中⼤量表达，从⽽使短链脂肪酸能够穿过⾎脑屏障进⼊⼤脑。此外，⽆菌⼩⿏的⾎脑屏障通透性增加，紧密连接蛋⽩的表达改变，从⽽改变到达⼤脑的神经免疫信号分⼦和微⽣物代谢物的⽔平。
1、肠道微⽣物对胃肠道系统的影响
研究肠道菌与宿主之间相互作⽤的⼀种常见策略是将⽆菌动物与那些被单⼀菌株或多个菌株定殖的动物进⾏⽐较。肠道菌会影响宿主基因的表达。多形拟杆菌是成年⼩⿏和⼈类肠道菌的重要成员，⽆菌⼩⿏与单⼀定植多形拟杆菌的⼩⿏⽐较发现，肠道细菌调节参与营养吸收、黏膜屏障功能增强、外源性物质代谢和⾎管⽣成的基因表达。多形拟杆菌是成年⼩⿏和⼈类肠道菌的重要成员。多形拟杆菌定植也可以导致参与突触神经传递的突触囊泡相关蛋⽩的表达增加，表明肠道共⽣菌可以影响参与调节神经系统功能的基因的表达。
⽆菌动物和定植肠道细菌的动物的⽐较表明，虽然隐窝绒⽑的形成不需要细菌的存在，但是上⽪细胞的分化在某种程度上依赖于肠道菌的存在。同样，肠道黏液的产⽣和组成以及分泌5-羟⾊胺的肠内分泌细胞的发育也受到肠道菌的影响。⽆菌啮齿动物的盲肠增⼤，这是胃肠动⼒异常的⼀个标志；它在细菌定植后会迅速恢复到正常⼤⼩，表明肠道菌是决定胃肠蠕动的⼀个重要因素。⽆菌动物的胃肠动⼒异常反映了肠内分泌系统的缺陷、神经传递的变化以及黏膜免疫系统的不成熟。肠道菌对黏膜免疫系统的成熟和维持也有重要影响。⽆菌动物的肠道中炎症细胞稀缺，次级淋巴结构尚未形成。然⽽，在定植肠道细菌的健康宿主的肠道固有层中存在⼤量的炎症细胞，正常的肠道上⽪结构和功能得以保留，反映了肠道菌与宿主之间微妙的互惠互利关系。由于感染或抗⽣素的使⽤扰乱肠道菌导致这种平衡的破坏会导致肠道⽣态失调。肠道菌失调对宿主的影响取决于胃肠道细菌组成变
化的性质和幅度以及宿主的易感性。
体育运动与身心健康2、胃肠道⽣理对肠道菌的影响
肠道菌对宿主⽣理学有着⼴泛的影响，反之亦然，胃肠道系统也会对肠道菌产⽣影响。正常情况下，胃肠道为肠道共⽣微⽣物提供了⼀个稳定的栖息地，肠道微⽣物帮助维持胃肠道结构和功能的完整性。正常胃肠道⽣理功能的破坏会使细菌栖息环境不稳定，导致肠道菌组成的变化。例如，消化间期正常肠道蠕动被破坏，肠道菌组成也会随之发⽣变化。肠道上⽪细胞⽣理学、黏液分泌和肠道屏障功能的变化也可能影响肠道黏膜相关的微⽣物⽣态系统。
⽣物胺的释放，⽐如去甲肾上腺素，也可能影响肠道菌的组成。体外研究表明，这种神经递质可以刺激致病性和⾮致病性的⼤肠杆菌的⽣长，影响它们对肠道黏膜的吸附。胃肠道或中枢神经系统引起的宿主⽣理的变化可以导致肠道细菌组成的变化。另外，感染或抗⽣素或应激等其它事件引起的肠道菌的变化，可扰乱⽣理性炎症和胃肠道⽣理学。反过来，胃肠道⽣理学的变化也会改变胃肠道栖息环境，促进不同类型的肠道细菌的⽣长和定植。这种恶性循环可能导致胃肠道⽣理功能紊乱和肠道菌失调的不断发展和持续存在。
3、⼤脑对肠道菌的影响
⼀些动物研究表明，⼼理应激可以改变肠道菌。⼩⿏在剥夺⾷物和⽔以及改变饲养环境的应激情况下，其肠道菌会发⽣变化。⽣命早期母⼦分离应激可以改变后代的肠道菌组成，这与应激激素⽪质酮和炎症性细胞因⼦的增加有关。母⼦分离⼤⿏也表现出肠道通透性增加和胃肠道系统的防御能⼒降低。总之，母⼦分离导致后代应激反应增加，肠道通透性增加以及肠道细菌组成发⽣变化；这些变化可能增加胃肠道对各种化学和感染性炎症刺激的敏感性。
应激可通过多种机制改变肠道细菌组成，包括肠上⽪细胞功能和黏液分泌的变化以及胃肠道运动的变化。同样，在应激状态下，去甲肾上腺素释放到胃肠道中也可能选择性刺激特定细菌物种的⽣长以及它们粘附黏膜的能⼒。
4、肠道微⽣物对⼤脑功能和⾏为的影响
四川行政财贸管理干部学院出⽣后肠道微⽣物的定植与神经系统的发育同时发⽣，越来越多的证据表明神经系统的发育依赖于肠道菌及其代谢活性。肠道菌的变化可以导致⼤脑功能的改变，进⽽影响宿主的⾏为，⽐如焦虑、抑郁和认知功能损伤等等。研究⼈员通过改变居住在肠道中的细菌，成功改变了实验动物和少数⼈的⾏为。⽐如：⽆菌动物表现为焦虑⾏为减少、认知缺陷、社交改变和重复刻板⾏为增加；交换微⽣物也可以使得原本胆⼩的⼩⿏变得⼤胆⽽敢于冒险，使得原本胆⼤的⼩⿏变得胆⼩⽽⾏事⼩⼼谨慎；最近的⼀些研究也发现，抑郁症患者、帕⾦森病患者和精神分裂症患者的肠道菌与健康⼈明显不同，
将抑郁症患者、帕⾦森病患者与精神分裂症患者的粪便细菌分别转移⾄⽆菌⼩⿏肠道中后，这些⽆菌⼩⿏会分别表现出类似抑郁症、帕⾦森病和精神分裂症的症状；在少数⼈类志愿者中进⾏的研究也表明服⽤⼀些特定种类的益⽣菌能够改变⼤脑的活性和缓解焦虑。肠道菌的改变可以直接或间接导致⼤脑和⾏为的改变。
⽆菌⼩⿏表现为盲肠扩⼤，由此导致盲肠向⼤脑的信号发⽣改变，这可能影响处理这些信息的脑区的发育。另外，⽆菌⼩⿏⽐正常⼩⿏摄⼊更多的卡路⾥，却⽐正常⼩⿏更瘦；发育中的⽣物体失去了某些重要的卡路⾥来源，⽐如肠道微⽣物产⽣的短链脂肪酸，由此引起的代谢变化可能会影响⼤脑发育并改变与进⾷⾏为和代谢有关的⼤脑回路的活动。最后，⽆菌动物的⾎脑屏障通透性发⽣了改变，这也可能导致进⼊⼤脑的物质发⽣改变。这些⾏为和⼤脑的改变可以通过重建肠道菌得到逆转，这也表明了肠道菌对⼤脑功能和⾏为的影响。
⽆菌⼩⿏的研究让我们了解了肠道微⽣物能够影响宿主的情绪⾏为、学习和记忆、社交⾏为和摄⾷⾏为等：
情绪⾏为：病原体感染可导致情绪⾏为增加；⽆菌动物表现为焦虑样⾏为的减少；给具有正常肠道菌的动物补充益⽣菌可以减少应激诱导的焦虑样⾏为；给具有正常肠道菌的动物补充益⽣菌也可以减少母⼦分离应激和实验性⼼肌梗死诱导的抑郁样⾏为。
异型淋巴细胞学习记忆：⽆菌⼩⿏表现出⾮空间记忆的缺陷和⼯作记忆的损伤。通过抗⽣素扰乱肠道菌平衡可以导致⼤⿏空间记忆的损伤，如果同时补充益⽣菌可以恢复肠道菌平衡，缓解抗⽣素导致的空间记忆能⼒损伤。补充益⽣菌也可以改善糖尿病模型⼩⿏的记忆功能受损。
社交⾏为：⽆菌⼩⿏表现为社交⾏为的减少；益⽣菌可以改善⼼肌梗死模型⼤⿏的社交⾏为。丙戊酸或母体感染可以导致后代⼩⿏肠道菌的变化以及出现⾃闭症样的⾏为，⽽补充脆弱拟杆菌对于母体感染引起的某些⾃闭症⾏为异常有帮助。
摄⾷⾏为：有限的研究表明，肠道微⽣物的组成可以影响摄⾷⾏为，其中⼀些影响可能是由肠道味觉感受器、脂肪酸感受器、肠道转运机制和饱腹感激素释放的变化所调节的。
HPA轴反应能⼒：HPA轴是神经内分泌系统的重要组成部分，参与调控应激反应，并参与调节许多⾝体活动，⽐如消化，免疫甚⾄⾏为等等。⽆菌⼩⿏的基础HPA轴活性增加，表现为⾎清应激激素⽪质酮和促肾上腺⽪质激素的⽔平升⾼；补充益⽣菌可以诱导应激激素⽪质酮⽔平的下降。⽆菌动物HPA轴活性的增加可能是⽣物体对肠道微⽣物相关的能量来源的缺失的⼀种反应。
⼤脑信号系统：⽆菌动物的⼤脑，主要是海马，脑源性神经营养因⼦（BDNF）表达降低，⽽感染模型中BDNF表达增加。肠道菌的变化也可以导致特定脑区γ-氨基丁酸受体、NMDA受体的变化。神经受体的某些变化与情绪⾏为的改变有关，也表明肠道微⽣物与⾏为之间的相互作⽤。⼏乎所有参与控
制和指挥⼤脑活动的神经递质在肠道中都能到，包括我们熟知的5-羟⾊胺和多巴胺等与情绪相关的物质。不仅如此，肠道中还能合成神经肽、脑啡肽等影响精神状态的物质。肠道微⽣物在这些物质的合成过程中发挥的重要作⽤。⽆菌⼩⿏⾎液中5-羟⾊胺含量要⽐正常⼩⿏低⼤约60%，重建肠道菌，5-羟⾊胺在⾎液中的浓度也会显著上升。
⼩胶质细胞：⼩胶质细胞相当于中枢神经系统的巨噬细胞，参与中枢神经系统很多疾病的发⽣。宿主的肠道微⽣物持续控制中枢神经系统⼩胶质细胞的成熟和功能，⽆菌⼩⿏全⾝的⼩胶质细胞都会出现缺陷，细胞数⽬的⽐例也会发⽣变化，⽽且出现发育不成熟的现象，直接后果是损害免疫反应，进⽽导致神经系统疾病的发⽣。
5、肠道微⽣物与中枢神经系统的双向作⽤
中枢神经系统通过⾃主神经系统的交感神经和副交感神经分⽀以及HPA轴调节胃肠道功能和肠道神经系统。中枢神经系统的这些影响可以间接通过改变肠道环境和直接通过⼤量的信号分⼦影响肠道菌。⾃主神经系统的交感神经和副交感神经分⽀都能调节肠道功能，⽐如肠道局部运动、胃酸分泌、黏液产⽣、肠道通透性和黏膜免疫反应。胃肠道转运的局部变化和总体变化将影响营养物质向肠道微⽣物的传递速度以及肠腔环境的其它⽅⾯。
⾃主神经系统对肠道微⽣物环境的调节作⽤：移⾏性复合运动（migrating motor complex）是空腹状
态下胃肠道在副交感神经调节下出现的周期性运动。胃肠道转运功能障碍就是由于移⾏性复合运动受损导致的，与⼩肠细菌过度⽣长有关。慢传输型便秘患者的结肠移⾏性收缩次数减少，这也可能导致炎症性肠病患者的某些症状和便秘。另外，⼀些腹泻性疾病患者中肠道转运加速，表现为移⾏性收缩次数增加。肠道移⾏性收缩的频率受到⾷物摄⼊频率、睡眠质量和压⼒的影响。急性应激与⼩肠和⼤肠副交感神经活动增加以及胃迷⾛神经活动减少有关。肠道转运的改变很可能对消化道不同区域的肠道菌组成产⽣重⼤影响。
⾃主神经系统对黏液分泌的调节作⽤可能对肠道黏液层的⼤⼩和质量产⽣重要影响，⽽肠道黏液层是⼤多数肠道微⽣物
⾃主神经系统对黏液分泌的调节作⽤可能对肠道黏液层的⼤⼩和质量产⽣重要影响，⽽肠道黏液层是⼤多数肠道微⽣物的重要栖息地。⾃主神经系统还会影响参与肠道免疫系统激活的上⽪细胞机制。这种激活可以直接通过调节肠道免疫细胞反应或间接通过改变肠内细菌对肠道免疫细胞的作⽤⽽发⽣。例如，应激可以刺激肠道上⽪通透性的增加，促进肠内细菌易位并诱导肠道黏膜免疫反应。
宿主信号分⼦对肠道菌的调节作⽤：除了中枢神经系统诱导的肠道环境变化，宿主⽤于神经和神经内分泌信号传递的信号分⼦，包括⼉茶酚胺、5-羟⾊胺、γ-氨基丁酸和细胞因⼦等，也可能被神经元、免疫细胞和肠嗜铬细胞释放到肠腔内。这⼀过程可能是由中枢神经系统调节的。不同类型的应激
不仅会增加⾎浆中去甲肾上腺素等⼉茶酚胺的⽔平，还会增加其在肠道中的⽔平。⼉茶酚胺可以改变某些病原菌的增殖活性。例如，去甲肾上腺素可以刺激某些肠道病原菌的增殖，增加空肠弯曲杆菌的毒性。
微⽣物信号分⼦向宿主的信号传递：肠道微⽣物可能通过释放信号分⼦向宿主传递信号，包括肠道神经系统和⼤脑。肠道微⽣物之间⽤于相互交流的体感应分⼦，包括代谢产物和类似于神经递质的物质，也被宿主细胞所识别，⽽且可能影响肠内分泌细胞、免疫细胞和神经末梢。肠道微⽣物产⽣的代谢物包括短链脂肪酸、胆汁酸代谢物以及γ-氨基丁酸、⾊氨酸前体和代谢物、5-羟⾊胺和⼉茶酚胺等神经活性物质，也包括免疫应答过程中释放的细胞因⼦，它们可以通过肠道内细胞受体向宿主发出信号。这些因⼦还可以通过神经途径和内分泌机制向胃肠道以外的⽬标发出信号，包括⼤脑。
肠道微⽣物影响中枢神经系统功能的可能机制
1、改变肠道菌组成
外源补充益⽣菌或感染病原菌可以以多种⽅式改变肠道菌的组成，进⽽影响中枢神经系统功能。例如，他们可以争夺膳⾷成分作为其⽣长基质，可以将糖转化为具有抑制特性的发酵产物，可以产⽣其它细菌⽣长所需的物质（⽐如，胞外多糖或维⽣素），可以产⽣细菌素，可以竞争肠壁结合位点，可以改变肠道屏障功能，可以改变炎症状态和影响先天免疫反应等等。所有这些都可能对肠脑信号产⽣
显著影响。
2、免疫激活
肠道微⽣物可以直接影响免疫系统；实际上，先天性免疫系统和适应性免疫系统协同作⽤也可以帮助维持肠道微⽣物与宿主之间的稳态，这对于维持健康是⾄关重要的。免疫系统还与中枢神经系统之间存在双向相互作⽤，这也使得肠道细菌可能对中枢神经系统产⽣影响。此外，肠道菌对先天免疫系统的间接影响也可能导致循环系统中直接影响⼤脑功能的细胞因⼦⽔平的变化。肠道菌还通过调节宿主的免疫反应参与⼤脑疾病的发⽣。致病性微⽣物以及细菌代谢物或细菌组分能够刺激肠上⽪细胞、肠树突状细胞和巨噬细胞分泌促炎细胞因⼦。促炎细胞因⼦⽔平的升⾼与各种神经精神疾病密切相关，包括抑郁症、焦虑症、精神分裂症和⾃闭症。例如，⿏鞭⾍感染可以诱导焦虑样⾏为增加，慢性单核细胞浸润增加，促炎细胞因⼦TNF-α和⼲扰素-γ⽔平升⾼。同时，某些特定益⽣菌也可以逆转⼼肌梗死引起的抑郁和⼤脑边缘系统的细胞凋亡，这与促炎细胞因⼦的⽔平降低有关。
3、迷⾛神经
宣毒发表汤迷⾛神经即有传出功能，也有传⼊功能。它是⾃主神经系统中副交感神经部分的主要神经，调节多种器官的功能，包括肠道运动、⽀⽓管收缩和⼼率等等。此外，激活迷⾛神经已被证明具有明显的抗炎能⼒，可以防⽌微⽣物引起的过度炎症反应。迷⾛神经⼤约80%的神经纤维是感觉神经纤维，可以将
有关⾝体器官状态的信息传递给中枢神经系统。肠道菌对⼤脑功能的许多影响依赖于迷⾛神经的激活，当迷⾛神经切断时，肠道菌对⼤脑功能的许多影响就不存在了。⽐如，补充长双歧杆菌可以逆转慢性结肠炎引起的⼩⿏焦虑样⾏为，但是迷⾛神经切断后，这种抗焦虑作⽤就没有了。长双歧杆菌能降低肠神经元的兴奋性，可能通过激活迷⾛神经通路向中枢神经系统发出信号。摄⼊⿏李糖乳杆菌能够降低应激引起的⽪质酮⽔平升⾼并诱导中枢γ-氨基丁酸受体表达的改变，减少⼩⿏的焦虑样⾏为。同样，这些效应在迷⾛神经切除的⼩⿏⾝上不存在。这些结果有⼒地说明迷⾛神经在肠道菌与中枢神经系统的相互作⽤中起着重要的作⽤。
4、⾊氨酸代谢琥珀酸二辛酯磺酸钠
⾊氨酸是⼈体的⼀种必需氨基酸，是许多⽣物活性物质的前体，包括神经递质5-羟⾊胺。⾊氨酸代谢途径中的⽝尿氨酸途径通常占外周⾊氨酸代谢的95%以上，然⽽在许多⼤脑和胃肠道疾病中⽝尿氨酸代谢途径的异常往往被忽视。⽝尿氨酸代谢途径是由吲哚胺-2，3-双加氧酶或⾊氨酸-2，3-双加氧酶催化的，⽽这两种酶的活性受到炎症因⼦和糖⽪质激素的诱导，与肠道菌有关。有证据表明，某些特定的益⽣菌菌株可以改变⽝尿氨酸的浓度。
豫公网安备41160202000603
站长QQ:729038198
关于我们
投诉建议