8月，最值得看的307篇菌与肠道健康文献
特里芬难题
2020年8月，根据“热心肠因子”计算的30 7篇必读文献。
Nature——[42.778]
① 诱导小鼠实验性自身免疫性脑脊髓炎（EAE）时，抗生素处理可减少攻击髓鞘的小肠CD4 T细胞（MOG特异性T细胞），减轻病症；② 鉴定出小肠中的一株丹毒丝菌科细菌，单独定 植到无菌小鼠时，能诱导肠上皮产生促炎因子SAA和IL-23，从而增强Th17细胞应答，加重EAE；③ 鉴定出小肠中的一株罗伊氏乳杆菌，其表达的UvrA是MOG模拟肽，对MOG特异性T细胞有弱激活作用；④ 这两株菌可协同促进EAE，同时定植两株菌的小鼠比无菌及单菌定植的小鼠病情更重。
【主编评语】
在多发性硬化等自身免疫病中，一些肠道微生物可诱导疾病的发生、影响疾病严重程度。Nature最新发表了来自日本理研综合医学科学中心Hiroshi Ohno团队的研究，发现两株小肠细菌的组合会加剧多发性硬化模型小鼠的症状。这些发现提示，在研究肠道菌在自身免疫病中的作用时，需要考虑不同微生物之间的协同作用，而且小肠菌对自身反应性T细胞的调控可能在相关疾病中起关键作用，这对未来的菌研究取样提出了更高的要求。（@mildbreeze） 【原文信息】
Gut microorganisms act together to exacerbate inflammation in spinal cords
2020-08-26, doi: 10.1038/s41586-020-2634-9
李海等Nature突破：菌刺激塑造B细胞库，路径和顺序很关键
Nature——[42.778]
① 用单菌株短暂刺激无菌小鼠，不同刺激路径可塑造不同的B细胞Ig库，以抗体重链的差异为特征，主要发生在记忆B细胞和浆细胞中；② 肠粘膜刺激主要引起识别细菌膜组分的IgA寡克隆应答，IgA库多样性随细菌剂量增加而减少，系统刺激（血液）则诱导多样化的IgG库，识别细菌膜和胞质组分，其多样性随剂量而增加；③ 短暂的粘膜预刺激能大幅敏化之后系统免疫对同一菌株的反应性，反之则不行；④ 用两种菌先后进行系统刺激能增加IgG库多样性、促进对两种菌的应答，而粘膜刺激时第2种菌会削弱对第1种菌的IgA应答。
【主编评语】
微生物可刺激宿主的免疫系统，使B细胞数量增多、诱导生成免疫球蛋白（Ig）抗体。每个动物都有独特的B细胞库，但菌对B细胞库的塑造作用人们仍不清楚。Nature最新发表了瑞士伯尔尼大学Andrew Macpherson教授团队、李海博士为共同第一作者的研究论文，对
这一问题进行了回答。该研究使用无法增殖的活细菌对无菌小鼠进行短期刺激，并通过单细胞深度测序追踪了B细胞Ig库的变化，揭示出微生物刺激的不同路径（粘膜vs系统）、剂量和顺序对Ig库组成和功能的差异性影响。这些发现扩展了人们对菌调控宿主免疫的认知，推荐专业人士学习参考。（@mildbreeze）
【原文信息】
Mucosal or systemic microbiota exposures shape the B cell repertoire
2020-08-05, doi: 10.1038/s41586-020-2564-6
中国发展的根本目的Nature：限制特定氨基酸摄入的抗癌机制
Nature——[42.778]
① 在缺乏丝氨酸的情况下，SPT可利用丙氨酸作为底物，催化具有抗癌作用的脱氧鞘脂的产生；② 靶向抑制线粒体丙酮酸载体可促进丙氨酸氧化，以减少脱氧鞘脂合成，从而促进肿瘤细胞的非粘附生长，与直接抑制SPT的效果类似；③ 限制饮食中的丝氨酸和甘氨酸可
诱导脱氧鞘脂的积累，同时抑制了小鼠异种移植模型中肿瘤的生长，而药物抑制SPT可恢复肿瘤生长；④ 抑制磷酸甘油酸脱氢酶以减少循环中的丝氨酸，可导致脱氧鞘脂的积累并抑制肿瘤生长。
【主编评语】
丝氨酸、甘氨酸及其它非必需氨基酸对于肿瘤进展至关重要，抑制这些氨基酸的摄入或可作为肿瘤的潜在疗法。来自Nature上发表的一项最新研究，揭示了限制膳食丝氨酸摄入的抗癌机制：丝氨酸棕榈酰转移酶（SPT）在缺乏丝氨酸的情况下利用丙氨酸合成脱氧鞘脂，而先前的研究表明后者（如脱氧鞘氨醇）具有抗癌作用。在小鼠异种移植模型中，抑制SPT可恢复因限制丝氨酸及甘氨酸摄入而受抑制的肿瘤生长，减少循环中的丝氨酸水平则可促进脱氧鞘脂累积并抑制肿瘤生长。（@szx）
【原文信息】
Serine restriction alters sphingolipid diversity to constrain tumour growth
2020-08-12, doi: 10.1038/s41586-020-2609-x
Science：肠道内的噬菌体可诱导抗肿瘤免疫
Science——[41.845]
① 特定海氏肠球菌噬菌体的TMP蛋白中，存在能与MHC-I H-2Kb蛋白结合的抗原表位TMP1，其诱导的CD8 T细胞能识别与TMP1高度相似的PSMB4癌症抗原；② 用含有该噬菌体的海氏肠球菌或表达TMP1的工程菌定殖小鼠，可引起对PSMB4交叉反应的T细胞应答，增强化疗和免疫效果；③ 肾癌和肺癌患者中，粪便中存在肠球菌噬菌体TMP序列，以及表达与TMP表位相似的GPD1-L肿瘤抗原，与更好的免疫效果相关；④ 黑素瘤患者中也有类似的交叉反应性T细胞。
戏剧文学【主编评语】韩启德简历
肠道菌参与“训练”T细胞免疫应答，可影响抗癌免疫和免疫的效果，有研究认为这可能与特定细菌引起的交叉免疫反应有关。也就是说，由于某细菌抗原恰好与肿瘤抗原非常相似，从而诱导了既能识别该细菌又能识别肿瘤的免疫应答。这种“分子模拟（molecular mimicry）”假说被证实是某些自身免疫疾病的诱因。Science最新发表的一项研究表明，特
定肠球菌噬菌体可通过这种分子模拟机制，促进抗肿瘤免疫，增强化疗和免疫的疗效。这些发现为癌症研究开辟了新思路。（@mildbreeze）
【原文信息】
Cross-reactivity between tumor MHC class I–restricted antigens and an enterococcal bacteriophagereferencemanager
2020-08-21, doi: 10.1126/science.aax0701
Science：锁定增强癌症免疫效果的菌代谢物
Science——[41.845]
① 从免疫检查点阻断（ICB）的大肠癌小鼠肿瘤分离菌中，鉴定出假长双歧杆菌、约氏乳杆菌和某欧氏菌属细菌等3种细菌能有效增强ICB疗效；② ICB削弱了肠屏障功能，使假长双歧杆菌产生的关键代谢物肌苷进入血液，促进了抗肿瘤T细胞免疫；③ 肌苷作用于T细胞表达的腺苷2A受体，在常规树突状细胞的共刺激下，可促进Th1细胞的分化和活化，
从而增强ICB的效果；④ 在肠癌、膀胱癌和黑素瘤小鼠模型中，补充肌苷可增强ICB疗效。
【主编评语】
对部分癌症而言，免疫检查点阻断（ICB）是一种有效的方法。一些肠道细菌已被证实与ICB疗效增强有关，但其机制尚不清楚。Science最新发表的一项研究中，研究者从小鼠中分离出了3种细菌，可在多种癌症模型小鼠中，增强ICB的效果。其中，假长双歧杆菌的代谢产物肌苷，在共刺激信号的存在下，可促进抗肿瘤T细胞的活化。总之，该研究鉴定出一个能强化ICB的微生物代谢物-免疫途径，对于研发基于微生物的辅助疗法具有重要参考意义。不过在这项研究中，细菌 ICB干预并不是对所有肿瘤模型都有效，需注意其局限性。（@mildbreeze）
【原文信息】
Microbiome-derived inosine modulates response to checkpoint inhibitor immunotherapy
2020-08-14, doi: 10.1126/science.abc3421
Science：菌如何通过肠神经来调控血糖？
Science——[41.845]
① 小鼠不同肠段的内源性肠相关神经元（iEAN）呈现菌依赖性的转录组特征（如一些神经肽的表达），回肠和结肠所受的影响大于十二指肠；② 回肠和结肠中富集受菌调节的CART 神经元，其轴突连接至椎前神经节，从而经交感神经与肝脏和胰腺形成神经回路，调节进食和糖代谢；③ 菌可调控iEAN数量，抗生素给药会导致由NLRP6和Caspase 11介导的回肠和结肠iEAN减少，以及与CART 神经元丢失有关的血糖降低。
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