北京大学图书馆
人体内寄生着大量包括细菌、病毒、原生动物、古细菌和真菌在内的微生物，它们构成了以肠道为主要宿居场所的共生微生物。千百年来，人类与这些微生物以互惠的方式共同进化，一方面，人类为肠道菌提供了一个独一无二的居住环境，同时持续供应肠道菌生长代谢所需的营养基质；而另一方面，人类受益于肠道菌的生命活动，如：必需维生素（维生素B及维生素K）的产生、碳水化合物的消化分解、适应性免疫的调节及包括短链脂肪酸和次级胆汁酸在内的信号分子的产生。肠道菌的基因组数量超过人类基因组数量100倍，肠道菌可以影响宿主健康，同样宿主遗传、饮食、生活方式和卫生等外部因素也会影响肠道菌组成。 我国心血管疾病的发病率和死亡率也逐年升高，是导致死亡和残疾的主要原因。因此，如何预防和心血管疾病，并寻药物的有效靶点及作用部位，已成为研究重点。基因突变及遗传因素在多种疾病发病机制中发挥重要作用，然而在心血管疾病的大规模临床研究表明，遗传变异只占心血管疾病发病风险的一小部分（<20%），环境因素在心血管疾病的发病机制中发挥重要作用。饮食是我们最主要的环境暴露，是导致心血管疾病发病的主要因素。
肠道中的常驻微生物能够将食物中的物质转化为代谢产物，是我们饮食的关键“代谢器官”，而其中的一些代谢产物与心血管疾病直接相关。所以，近年来人们对肠道菌在心血管疾病和代谢紊乱综合征中的作用产生极大兴趣。本文主要总结肠道菌及其代谢产物在多种心血管疾病中的作用，并讨论了将肠道菌作为靶点，用于或预防心血管疾病的前景。
1 肠道菌与冠心病
冠状动脉粥样硬化性心脏病（coronary artery disease，CAD）又称冠心病，是最主要的心
血管疾病，无论是发达国家还是发展中国家，都是发病率和死亡率很高的疾病之一，给世界公共卫生带来极大负担。冠心病是由动脉粥样硬化或冠状动脉粥样硬化闭塞引起的心血管疾病，其病理基础是冠状动脉粥样硬化性斑块的形成，临床表现为稳定型心绞痛、不稳定型心绞痛、心肌梗死或心源性猝死，而动脉壁内斑块破裂所致的急性心肌梗死是导致死亡的主要原因之一。研究表明，肥胖、炎症及代谢紊乱性疾病如胰岛素抵抗、高胰岛素血症、血脂异常是导致CAD的主要危险因素，而肠道菌组成结构比例变化及其代谢产物异常是以上危险因素发生的主要原因。
动脉粥样硬化（atherosclerosis，AS）被认为是一种慢性炎症性疾病，其发生过程主要表现为由多种病原体引起的血管壁和血管外感染，从而导致血管壁的炎症。血管内感染多是由肺炎衣原体、疱疹病毒、幽门螺杆菌等病原体引起，血管外感染则是由口腔牙周及支气管等病灶引发。
大量研究表明，肺炎衣原体导致的血管内炎症反应与AS的形成与发展密切相关。用肺炎衣原体感染家兔，能够观察到家兔动脉内膜增厚，诱导家兔AS形成。同时，肺炎衣原体能够在体外引起巨噬细胞、血管内皮细胞（vascular endothelial cells，VECs）和平滑肌细胞胶木轴瓦
的自主促炎作用，并且在人动脉粥样硬化病灶处已经检测到肺炎衣原体的存在。除肠道菌外，在人类动脉粥样硬化斑块中口腔微生物落也被检测到，在一项超过12 000名参与者的大型研究中，已经证实了不良的口腔卫生与心血管疾病和低级别的炎症水平相关。同时，也有研究发现，有症状的动脉粥样硬化（心肌梗死或中风）患者口腔内厌氧球菌的相对丰度显著高于健康对照组。关于牙周疾病与心血管疾病的流行病学关系已经被证实，口腔微生物在心血管疾病病理生理学中发挥作用。此外，幽门螺杆菌感染与心血管疾病发生发展也可能存在联系。总的来说，众多研究表明，致病菌感染与CAD有关。然而，在许多大规模、前瞻性临床研究中，抗生素的使用未能显示出对CAD有效的或预防作用，使得微生物在心血管疾病发生中的作用仍有争议。除肠道菌组成改变所致慢性感染外，肠道菌代谢物也被认为与AS的发生发展密切相关。为了与远端器官沟通，肠道菌会产生代谢产物，一些代谢产物会穿过肠上皮细胞，进行级联传递，进而直接或间接影响宿主远端器官的代谢与生理过程。这些肠道菌代谢物主要包括三甲胺-N-氧化物（trimethylamine-N-oxide，TMAO）、短链脂肪酸（short-chain fatty acids，SCFAs）、胆汁酸。
复杂电磁环境人摄入富含胆碱、甜菜碱及左旋肉碱的食物后，经肠道微生物转化生成三甲胺（trimethyla
金山毒霸2006mine，TMA），TMA在黄素单加氧酶家族（FMOx）氧化作用下，最终生成TMAO。TMAO作为AS和心脏代谢性疾病预测的风险因子，近年来受到广泛关注。研究表明，小鼠日粮中补充胆碱、TMAO或甜菜碱能够促进多种与动脉粥样硬化相关的巨噬细胞清除受体的上调，增加巨噬细胞胆固醇的积累和泡沫细胞形成，促进AS形成。无菌小鼠或使用抗生素短期消除肠道菌，则能缓解AS形成，这同样说明了肠道菌在人TMAO生成过程中扮演重要角。对超过1 800名稳定型心脏病患者进行选择性冠状动脉造影的研究表明，TMAO相关代谢物包括胆碱、甜菜碱和左旋肉碱都与流行性心血管疾病的发生呈正相关，对4 007名接受选择性冠状动脉造影的心脏病患者进行随访，3年随访期内如果患者循环中TMAO水平升高，则患者发生重大不良心血管疾病的风险增加了2.5倍。使用动物模型的研究也发现，TMAO改变血小板钙信号转导，引起凝血酶原效应，增加血栓形成风险。TMA裂解酶作为TMAO合成过程的关键酶，在TMAO生成过程中发挥重要作用，所以，靶向TMA裂解酶，抑制TMA裂解酶活性，进而降低TMAO水平，改善心血管患者病程是可行的。最近一项研究中，研究者筛选得到一种胆碱的结构类似物DMB，DMB能够通过抑制TMA裂解酶活性，来减少循环中TMAO水平，抑制高胆碱/L-左旋肉碱饲喂小鼠AS的形成。同时，DMB能够抑制高胆碱饮食诱导的ApoE-/-小鼠泡沫细胞的形成。尽管许多临床观察
结果已经证明血浆中TMAO水平与心血管疾病发生存在必然联系，但仍缺乏TMAO如何直接或间接影响心血管疾病的机制研究，靶向这一途径能否降低人类患心血管疾病风险并不清楚，但这仍是未来研究的一个重要领域。
llr京华时报 农夫山泉越来越多的研究表明肠道菌在AS的发病过程中发挥重要作用，肠道菌可以通过激活免疫系统、改变宿主胆固醇代谢以及产生代谢产物来影响AS的发生发展。靶向肠道菌能否成功AS尚不清楚，但可以知道的是长期服用抗生素来改变肠道菌这一方法是不可行的。与长期服用抗生素相比，膳食干预在防治AS的过程中可能更为实用。同时，调节在AS发病过程中有重要作用的肠道菌代谢产物（如TMAO及其他小分子），也可能是AS的新策略。
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