综述
周嘉，李宾公&
南昌大学第一附属医院心血管内科（江西南昌330000)
【摘要】心血管疾病是目前世界范围内的主要死因，且传统的心血管危险因素并不能完全解释心血管
疾病的发生近年来，越来越多的证据表明，肠道微生物在心血管疾病的发展中起着重要作用.本文将综
述肠道微生物及其代谢产物，主要是氧化三甲胺在心血管疾病的发生机制中的作用，并探讨针对这些因素的
预防或策略
【关键词】肠道菌；氧化三甲胺；心血管疾病
【中图分类号】R54I;R589.9 【文献标志码】A
DOI：10. 13820/jki.gdyx.20193815
随着医疗诊治水平的不断进步，心血管疾病 (CVD)的病死率虽有所下降，但仍是世界范围内的 主要死因.:，截止2017年，全球约有1 780万人死于 CVD[n CVD具有起病急、病情进展迅速，病死率 高等特点肥胖、吸烟、糖尿病、高胆固醇等危险因 素并不能完全解释CVL)，代谢组学是目前研究的热 点，研究发现肠道菌及其代谢产物不仅在C V D中发挥至关重要的作用，且可能作为CVD的独立危险 因素m肠道是人体最大的“细菌库”，健康机体的 肠道内存在大量细菌和微生物，不同种类的细菌之 间维持着复杂的平衡状态，除产生营养素外，还可消 化食物产生氧化三甲胺（TMA0)、短链脂肪酸（SC-FA)等代谢产物，并维持代谢产物的正常水平,，高胆碱饮食、肠道菌失调、肠黏膜屏障功能障碍均可 导致循环TMA0水平升高，进而导致或加重CVD[3]，如高血压、心力衰竭（HF)、动脉粥样硬化 (AS)、心肌梗死（\1丨）、房颤（AF)等：本文着重介 绍了肠道菌及其代谢产物TAMO在C V D中的研 究进展
1TMA0的形成与代谢
〇3«等14]报道，TMA0由蛋黄、红肉及某些海水 鱼类等富含肉碱、磷脂酰胆碱、甜菜碱的食物经肠道 微生物的三甲胺（TMA)裂解酶作用形成TMA，再经 肝脏黄素单加氧酶家族（FM0X)，主要是黄素单加 氧酶3 (FM0,)氧化形成进入血液循环的胺类小分子化合物，最终通过呼吸、汗液、肾脏等途径代谢 清除。
TMA0主要存在于深海鱼类等水产品中，最早作为一种食品保鲜剂被人们认识.，TMA0还可以作 为渗透剂，维持哺乳动物细胞的渗透压，保护细胞不 被破坏[5]。最近有更多的研究发现TMA0与各种 疾病间存在相关性，甚至可作为疾病的预测、预后因 子甚至新的與点
2肠道菌的组成及影响因素
2.1肠道菌的种类及比例人类肠道中存在各种微生物，主要为细菌，与宿主为共生关系，其多样 性和平衡性保证着人体健康。肠道微生物约有 1 014种，由5个门构成：类杆菌、厚壁菌、放线菌、蛋 白菌和疣菌，90%以上为类杆菌和厚壁菌[6]。肠道 微生物可通过TMA裂解酶代谢饮食前体为TMA, Fennema等|7_发现厚壁菌门（梭菌属、肠球菌属、链 球菌属）、放线菌门（动弯杆菌属、欧陆森菌属）以及 蛋白菌门（肠杆菌属、爱德华菌属、埃希菌属、脱硫 瓜菌）参与胆城代谢；枯质沙雷菌和乙酸4弓不动杆 菌参与左旋肉城代谢‘。食物中胆城和肉城也可 先转化甜菜碱，再被放线菌门（梭菌属、真细菌属）代谢为TMA[71。王珊等[9]对肠道菌进行基因测 序，并与TMA0行相关分析，发现与TMA0呈正相 关的菌：梭菌属、考拉杆菌属、颤杆属和类杆菌目，而厌氧杆菌属与TMA0呈负相关,
2.2饮食习惯与肠道菌结构的关系检测不同饮食习惯人的血浆TMA0水平及粪便中微生物 种类，发现两者之间具有相关性，补充肉碱后，发现 杂食者的血浆及尿液TMAO浓度均显著升高，素食 者的TMA0水平无明显变化，可能是由于素食者肠 道中参与TMA0生成的菌被逐渐淘汰[|(1],，另一
A通信作者t 李宾公，E - mail: libingon^)*********
项临床试验发现，进食蛋类和牛肉并产生更多TMA0(尿液TMA0排泄增加彡20%)的受试者的肠 道菌生态多样性减弱，且厚壁菌门细菌数量超过 类杆菌门细菌11]。
2.3疾病状态下肠道菌及肠道黏膜屏障的改变
肾功能衰竭状态下，肠道复合菌会变单一，比如 类杆菌门、厚壁菌门的某些细菌（特别是乳杆菌科、普雷沃菌科）减少:l2:H F时肠道菌种类及比例亦发生改变，有效血容量不足，肠黏膜屏障作用也会 削弱在自发性高血压大鼠模型中发现肠黏膜厚度及肠道血流量（丨BF)明显降低，而肠黏膜小动 脉壁明显增厚，表明高血压亦导致肠道屏障功能受 损i14，对肠源性内毒素、肠道微生物代谢产物的通 透性增加
3肠道菌与心血管疾病的关系
对肠道微生物的进一步研究表明，菌失调 可引起高血压，研究健康及高血压人的粪便菌 发现健康对照组的粪大肠杆菌、棒状菌、玫瑰菌、双歧杆菌、球菌和丁酸弧菌均较高血压患者丰富相反，普雷沃菌在高血压患者中的比例过高:151。另一 项研究发现，克雷伯菌、梭菌和链球菌在高血压患者 中更为丰富116]。最近有大量研究支持肠道菌是 通过免疫系统发挥保护或促进实验性高血压的作 用[17〕。
冠心病（CAD)患者肠道菌的多样性和丰富 性下降181，肠道乳杆菌数量增加，拟杆菌门数量减 少ll9l因此靶向肠道微生物的调节可能是CAI)的新策略
4 TMA0与心血管疾病的关系
许多研究揭示了人和动物的TMA0水平与心 血管风险之间的关联，现分述如下
4.1 TMA0与高血压肠道菌可通过代谢产物激活免疫系统，肠道交感神经系统和中枢神经系统 相互作用，影响血压的控制1171。动物在体实验中发 现循环TMA0升高可通过增加血浆渗透压（Poms)，刺激垂体后叶素（AVP)释放，上调肾集合管主细胞 顶端膜的水通道蛋白-2(AQP-2)的表达，增加钠 水储留，即通过“TMA0- AVP- AQ15- 2轴”升高血 压:2°]TMA0还可以增强小剂量血管紧张素I I (Ang- I I )介导的升压作用，且使升压作用持续更 长时间m1在健康且体重正常的男性受试者中发 现血浆TMA0的浓度变化与颈动脉压的波动相关[22]，可能通过影响中枢血液动力学，促进心血管 事件的发生
4.2 TMA0与HF相对于正常饮食小鼠，富含 TMA0或胆城饮食的小鼠出现了严重的肺水肿、心肌纤维化及左室射血分数降低H F患者的 TMA0水平升高，与心功能分级、缺血性病因和不良 结局有关，甚至可作为5年死亡风险增加的独立预 测因子;24_TMA0可能比NT- proBNP更能预测射 血分数降低的HF患者病死率〜。
4.3 TMA0与AF心肌纤维化是AF、H F等CVD 的共同病理改变，TMA0参与且促进心肌纤维化的 发生，在阿霉素（D0X)诱导的心脏纤维化小鼠模型 中，予TMA0后加剧了 D0X引起的心肌成纤维细胞 的股原蛋白分泌、积累，且呈剂量依赖性，表现为心脏 纤维化及心脏功能障碍：可能的机制是通过TGF - (3/Smad3信号转导，炎性因子升高、诱导核苷酸结合 寡聚化结构域（N01))样受体蛋白3 (NLRP3)炎性体 激活1261Meng等[271通过小鼠模型证实静脉及心 脏自主神经节局部注射TMA0，可通过激活核因子 (NF) -k B途径，上调肿瘤坏死因子（TNF) -a、白细胞介素（IL) - 6、丨L- i p等炎症因子及神经生长 因子水平，诱导炎症反应，增强心脏自主神经功能和 活性，促进心肌纤维化及房颤等心律失常发生在长期随访的两个独立队列研究中发现血浆TMA0 水平与A F发生相关，这种关系与传统的A F危险因 素以及饮食中胆碱摄入量无关，可用于改善A F患者的危险分层[28]。
4.4 TMA0与AS在动物实验中发现TMA0可上 调巨噬细胞表面的Toll样受体，激活NF- K B途径，诱导白细胞募集和黏附分子表达增加，分泌丨L-6、[L-丨1、TNF - a等炎性因子，导致血管炎症反应1；上调巨噬细胞系统的清道夫受体，抑制脂质 逆转，促进泡沫细胞形成；削弱内皮细胞的自我修复 能力，增强单核细胞黏附能力[M]大量临床试验证 明循环TMA0水平与冠脉斑块稳定性以及冠脉病 程严重程度成正比，与稳定性冠心病患者的5年全 因死亡率相关131:，甚至可协助急性心肌梗死后的危 险分层1321。
5目ij景
饮食.结构、肠道菌、FM0，是TMA0生成过程
中的重要节点，因此调控以上节点可能成为防治 CVD的潜在策略_
5.1饮食调整改变生活方式可以减少各种慢性
病的患病率，富含抗氧化剂、微量营养素和纤维素，但饱和脂肪和钠含量低的饮食模式可减轻心肌纤维 化，降低HF发病率及严重程度，显著降低患者的血 压[33]地中海饮食通过减少摄入的TMA前体物 质，增加红酒、橄揽油、茶多酚等含有3，3二甲基丁 醇（DMB)的食物，抑制肠道菌生成TMA[w i
5.2 肠道微生态调整长期服用益生元、益生菌可
刺激并调整肠道菌，发挥疾病作用[35]，荟萃 分析表明益生菌对高血压具有保护作用136]，是治 疗高胆固醇血症的新疗法，防止动脉粥样硬化斑块 的形成i-〜，减轻斑块负荷，缩小心肌梗死面积，改善 梗死后心脏重塑，延迟HF的发生:38i小檗碱和白藜 芦醇是在抗动脉粥样硬化方面研究较多的草药衍生 物，可能通过抗动脉粥样硬化发挥心血管保护作用 粪便微生物移植（F M T)是近来备受关注的 一种方法，主要是通过转移“健康”的细菌达到 目的139，动物实验中发现F1V1T可改变盐敏感 大鼠血压敏感性以及代谢综合征大鼠的胰岛素敏感性i4l] :FMT在临床上多用于艰难梭菌感 染和炎症肠病:42]。但通过FMT疾病的同时，也 有将内毒素或传染病通过FMT传染给受者的风险。
5.3 FM0，阻滞剂 FM0，是TMA0形成的关键 酶，可调节血小板反应性和血栓形成风险，在肾 功能不全小鼠中发现FM0；活性增高，TMA0水平 随之增加1:44]，通过抑制肝脏FM0；的活性，可降低 血浆中TMA0水平;451 ,F0M3除通过影响TMA0生成参与疾病的发生外，还直接作用代谢控制的中心 节点（FoxOl )导致代谢综合征以及动脉粥样硬化 等|46]:FM0，阻滞剂一度被认为是新的|巴点，但是随着研究深入，发现抑制FM03，其代谢底物 TMA会升高，引起鱼腥综合征i4],:，且近年TMA被 认为是主要的心血管危险因素[47]，因此TM A裂解 酶抑制剂被认为可通过减少TMA生成发挥心血管 保护作用1485，但仍需大量实验加以佐证，
6总结
随着对肠道菌相关研究的激增，以及DNA测序分析等技术的不断进展，极大地改变了我们对肠 道菌的认识，及其与疾病的影响关系尽管全球疾病负担在医学进步的同时有所下降，但心血管疾 病仍然是目前的主要死因，本文主要介绍了肠道微 生物及其代谢物TMA0，在心血管疾病中的发病 机制，揭示了靶向肠道微生物的巨大潜力，以期在 疾病发生的上游进行干预，降低疾病风险
参考文献
[1]Jagannathan R, Patel SA,Ali MK, et al. (ilohal Updates on Car
diovascular Disease Mortality Trends and Attribution of Traditional
Risk Faetors[J]. Curr Diah Rep, 2019, 19(7)：
44.
[2 ] Brown JM ,Hazen SL. Microbial modulation of cardiovascular dis-
ease[J]. Nat Rev Microbiol,2018, 16(3)：171-181.
L3 J Tang H,V t ang Z, Levison BS, et al. Intestinal niicrol)ial metabolism of phosphatidylcholine and cardiovascular risk[ J].N En
gl J Med, 2013,368(17)：1575 -1584.
[4] Gao C ,Caturci G,Castrignano S,et al. Inactivation mechanism
of N61 S mutant of human FM03 towards lrimeth_vlamine [ .1」•S(、i
Rep, 2017, 7(1)：14668.
L 5 j Yancey IHI, Rhea MD, Kemp KM, et al. Trimelhylainine oxidt*, betaine and other osmolvles in deep - sea animals：de[)th trends
and effects on enzymes under hydrostatic pressure [J .Cell M ol
smac
Biol ( Noisy - le - grand) , 2004 , 50 (4) ：371 - 376.
l 6 Qin J, L i R , Raes J , el al. A human gut microbial gene catalogue established In metagenomic sequencing [ J 1. Nature, 2010 , 464
(7285) ：59 -65.
[7] Fennema I), Phillips Ili, Shepharrl EA. Trimethylamine and Tri-
深喉 小说methylamine N -Oxide, a Klavin -Containing Monooxvgenase 3
(FM03) — Mediated Host — Microbiome Metabolic Axis Implicated
in Health and DiseaseL J ,• Drug Metah Dispos, 2016, 44( 11)：1839-1850.
[8 ] Meadows JA , V^argo MJ. Carnitine in bac terial physiology and me-
tal)〇lismiJ .Microbiology, 2015, 161(6)：1161-1174.
[9]王珊，夏耿红，何彦，等.氧化{甲胺分布特征及其与肠道菌
的关联性[J].南方医科大学学报，2016, 36(4): 455 -
460.
L10 ^Koeth RA, ViangZ, Levison BS, et al. Intestinal microhiota me- tal)〇lism of L - c-amitine, a nutrient in red meat, promotes athero-
sderosis[J]. Nal Med, 2013, 19(5 )：576 -585.
I II ^Cho CE, Taesuwan S, Malysheva OV, et al. Trimethylamine -
N - oxide (TMAO) response to animal source foods varies among
healthy young men and is influenced by their gut microbiota com
position：A randomized controlled tria l[Jj. M ol Nutr Food Res,
2017,61(1). doi：10. 1002/mnfr. 201600324.
[12] Vaziri ND, Vtong J, Palil M. et al. Chronic kidney disease alters
intestinal microhial (lora[J !. Kidney Ini, 2013, 83(2)：308 -
315.
[13] Arutyunov GP, Kostyukevich 01. Collagen accumulation and rlys-
functional mucosal barrier of the small intestine in patients with
chronic heart failure[J \Int J Cardiol, 2008, 125(2) ：240 -
245.
[14」Jaworska K, Hue 1, Samhorowska E, et al. Hypertension in rats is associated with an increased permeability of the colon to TMA, a
gut bacteria metabolite I J .PLoS One, 2017, 12 ( 12 )：e0189310.
_15」Adnan S, Nelson JW, Ajami NJ, et al. Alterations in iht*gut mi- crohiota can elicit hypertension in rats [ J J. Physiol (ienoniics,
2017,49(2) ：96 - 104.
[16] Yan Q, Gu Y, Li X, et al. Alterations of ihe Gut Microbiome in
Hypertensi«n[ J j .Front Cell Infect Microbiol, 2017, 7：381. [17] Camagarin R, Matthews V, Zaldivia MTK, et al. The bidirection
al interaction between the sympathetic nervous system anti immune
mechanisms in the pathogenesis of hypertension [ J J. Br J Pharma
col, 2019, 176( 12)：1839 - 1852.
18] Zhu Q, (iao l i, Zhang Y, el al. Dysbiosis signatures of gut micro- biota in coronarv' arteiy disease[ J .Physiol Genomics, 2018, 50
(10) ：893 -903.
」9」Emot(—> T, Yamashita T, Sasaki N, et al. Analysis of Gut Microl)i- ota in Coronar> Artery Disease Palients：a Possible Link l)etween
Gut Microhiota and Coronary Arter>r Disease [ J |.J Atherosder
Thromb. 2016, 23(8) ：908 -921.
[20] Liu M, Han Q, Yang J. Trimethylamine - N - oxide (TMAO) in
creased aquaporin - 2 expression in spontaneously hypertensivt*
rats[J]. Clin Exp Hypertens, 2019, 41(4)：312 — 322.
广东医学2020 年12 月第41 卷第 24 期Guangdong Medical Journal Dec. 2020, Vol. 41 , No. 24
[21] Ufnal M, Jazwiec R, Dadlez M, et al. Trimethylamine -N- ox
ide ：a carnitine - derived metabolite that prolongs the hypertensive
effect of angiotensin H in rats [ J ]. Can J Cardiol, 2014, 30
(12)：1700 -1705.
[22] Boutagy NE, Neilson AP, Osterberg KL, et al. Probiotic supple
mentation and trimethylamine -N -oxide production following a
high - fat diet [ J ]. Obesity ( Silver Spring ) , 2015 , 23 ( 12 )：2357 -2363.
[23] Organ CL, Otsuka H, Bhushan S, et al. Choline Diet and Its
Gut Microbe -Derived Metabolite, Trimethylamine N-Oxide,
Exacerbate Pressure Overload -Induced Heart Failure [ J ]. Circ
Heart Fail, 2016, 9(1)：e002314.
[24] Chioncel O, Ambrosv AP. Trimethylamine N— oxide and risk of
heart failure progression ：marker or mediator of disease [ J .Eur J
Heart Fail, 2019, 21 (7)：887 -890.
[25] Schuett K, Kleber ME, Schamagl H, et al. Trimethylamine -
N- oxide and Heart Failure With Reduced Versus Preserved Ejec
tion Fraction[J]. J Am Coll Cardiol, 2017, 70(25)：3202 -
3204.
[26] Li X, Geng J, Zhao J, et al. Trimethylamine N - Oxide Exacer
bates Cardiac Fibrosis via Activating the NLRP3 Inflammasome
[J]. Front Physiol, 2019, 10：866.
[27 ] Meng G, Zhou X, Wang M , et al. Gut microbe - derived metabo
lite trimethylamine N - oxide activates the cardiac autonomic nei-v-
ous system and facilitates ischemia - induced ventricular arrhvlhmia
via two different pathways[ J ^. E Bio Med, 2019, 44：656 -664.
[28] GFT S, Zuo H, Ueland PM, et al. Increased plasma trimethyl-
am ine-N-oxideisassociatedw ithin(.identatrialfibrillation[J」.
IntJ Cardiol, 2018, 267：100 -106.
[29] Seldin MM, Meng Y, Qi H, et al. Trimethylamine N- Oxide Pro
motes Vascular Inflammation Through Signaling of Mitogen — Acti
vated Protein Kinase and Nuclear Factor -k B[ J ]. J Am Heart
Assoc, 2016, 5(2)：e002767.
[30] Ma G, Pan B, Chen Y, et al. Trimethylamine N -oxide in
atherogenesis ：impairing endothelial self - repair capacity and en
hancing monocyte adhesion [ J ]. Biosc.i Rep, 2017 , 37 ( 2 )：BSR20160244.
[31 ] Senthong V, Wang Z, Li XS, et al. Intestinal Microbiota - Gen
erated Metabolite Trimethylamine -N- Oxide and 5 - Year Mor
tality Risk in Stable Coronary Artery Disease ：The Contributory
Role of Intestinal Microbiota in a COURAGE - Like Patient Cohort
[J]. J Am Heart Assoc, 2016, 5(6)：e002816.
[32 ] Suzuki T, Heaney I^M , Jones DJ , et al. Trimethylamine N — oxide
and Risk Stratification after Acute Myocardial Infarction [ J ]. Clin
Chem, 2017，63(1): 420 -428.
[33] Marques FZ, Nelson E, Chu PY, et al. High -Fiber Diet and
验光机Acetate Supplementation Change the Gut Microbiota and Prevent
the Development of Hypertension and Heart Failure in Hyperten
sive M ice[J]. Circulation, 2017, 135( 10)：964 -977.
[34] Chen K, Zheng X, Feng M, et al. Gut Microbiota -Dependent
Metabolite Trimethylamine N — Oxide Contributes to Caidiac Dys
function in Western Diet - Induced Obese Mice[J]. Front Physiol,
2017, 8：139.
[35] Yoo J\ , Kim SS. Probiotics and Prebiotics：Present Status and
Future Perspectives on Metabolic Disorders[ J]. Nutrients, 2016,
8(3) ：173.
[36] Khalesi S, Sun J, Buys N, et al. Effect of probiotics on blood
pressure ：a systematic review and meta - analysis of randomized,
controlled trials[ J . Hypertension, 2014 , 64(4)：897 -903. [37 n Hoving LR, Katiraei S, Heijink M, et al. Dietary Mannan Oligo
saccharides Modulate Gut Microbiota, Increase Fecal Bile Acid
Excretion, and Decrease Plasma Cholesterol and Atherosclerosis
Development [ J ]. M ol Nutr Food Res, 2018, 62 ( 10 )：
e l700942.
[38] Gan XT, Ettinger G, Huang CX, et al. Probiotic administration
大容量数据存储attenuates myocardial hypertrophy anti heart failure after myocardi
al infarction in the rat[J]. Circ Heart Fail, 2014, 7(3) ：491 -
499.
[39 ] Colman RJ , Rubin DT. Fecal microbiota transplantation as therapy
for inflammatory bowel disease：a systematic review and meta -
analysis[J]. J Crohns Colitis, 2014, 8(12)：1569 - 1581. [40] Mell B, Jala VR, Mathew AV, et al. Evidence for a link between
gut microbiota and hypertension in the Dahl rat [ J ]. Physiol Ge
病案追踪
nomics, 2015,47(6) ：187 - 197.
[41 ] Vrieze A, Van Nood E, Holleman F, et al. Transfer of intestinal
microbiota from lean donors increases insulin sensitivity in individ
uals with metabolic syndrome[J .Gastroenterology, 2012, 143
(4) ：913 -916, el.
[42] De I^eon LM, Watson JB, Kelly CR, et al. Transient flare of ul
cerative colitis after fecal microbiota transplantation for recurrent
Clostridium difficile infection [ J」•Clin Gastroenterol Hepatol,
2013, 11(8) ：1036 - 1038.
[43] Zhu W, Buffa JA, Wang Z, et al. Flavin monooxygenase 3, the
host hepatic enzyme in the metaorganismal trimethylamine N— ox
ide —generating pathway, modulates platelet responsiveness and
thrombosis risk[J]. J Thromb Haemost, 2018, 16(9) ：1857 -
1872.
[44] Johnson C, Prokopienko AJ, West RE, et al. Decreased Kidney
Function Is Associated with Enhanced Hepatic Flavin Monooxygen
ase Activity and Increased Circulating Trimethylamine N -Oxide
Concentrations in Mice[ J ^. Drug Metab Dispos, 2018, 46(9)：1304 -1309.
[45] Bennett BJ, de Aguiar Vallim TQ, Wang Z, et al. Trimethylamine -
N -oxide, a metabolite associated with atherosclerosis, exhibits
complex genetic and dietary regulation[ J]. Cell Metab, 2013 , 17
(1)：49 -60.
[46] Miao J, Ling AV, Manthena PV, et al. Flavin - containing mo
nooxygenase 3 as a potential player in diabetes - associated athero-
sclerosis[ J]. Nat Commun , 2015, 6：6498.
[47] Jaworska K, Konop M, Hutsch T, et al. TMA but not TMAO in
creases with age in rat plasma and affects smooth muscle cells via
bility [J]. J Gerontol A Biol Sci Med Sci, 2020, 75(7) ：1276 -
我的野蛮女友主题曲
1283.
[48] Winter M, Bretschneider T, Thamm S, et al. Chemical Derivat-
ization Enables MALDI - TOF - Based High - Throughput Screen
ing for Microbial Trimethylamine ( TMA) -Lyase Inhibitors[ J].
SLASDiscov, 2019, 24(7)：766 -777.
(收稿日期:2019 -11 -26编辑：庄晓文）
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