国际免疫学杂志2021年1月第44卷第1期丨n t J丨mmunol,Jan.2021，V〇1.44，N〇.l• 91 • 郭风宜1杨潇2高天舒3
1辽宁中医药大学研究生学院，沈阳11〇847;2辽宁中医药大学附属第二医院内分泌科，沈
阳丨10034;3辽宁中医药大学附属医院内分泌科，沈阳110032
通信作者：杨潇，Emai丨：17924糾8 @qq•com，电话:024_86802881
【摘要1自身免疫性疾病（autoimmune disease, A I D)通过自身产抗体，导致免疫耐受失衡，而
起的一系列慢性炎症反应，甚至对机体组织造成损伤。目前All)发病率逐渐升高，而其确切的发病机制
尚不明确肠道菌作为人体最大的“免疫器官”，参与机体代谢，形成肠粘膜屏障，维持免疫功能1丨_:
常随#对人体肠道菌研究的深入，越来越多的结果表明肠道菌在自身免疫反应过程中起到重要
作用，可能成为今后临床对于All)的新靶点文章就肠道菌及其在All)中的研究进展进行简要
概述。
【关键词】肠道菌；自身免疫性疾病；免疫反应
基金项目：国家自然科学基金（81503474,81874441 )；辽宁省科技厅自然基金项目（2019-MS-207 );
辽宁省教育厅项目（L201923 )；辽宁中医药大学中医脏象理论及应用国家教育部重点实验室项H
(zyzxl804)
D O I：10. 3760/cma. j. issn. 1673^394. 2021.01.016
秭归县委书记
Research progress of gut microbiota in autoimmune diseases
Guo Fengyi'，Ycmg Xiao_，Gao Tianshu、
^Graduate School, Liaoning University o f Traditional Chinese Medicine .Shenyang W0S41 .China Department of
Endocrinology y the Second Affiliated Hospital, Shenyang1\ 0034 .China DefKirtment o f Endocrinolo
gy^ Affiliated
Hospital o f Liaoning University o f Traditional Chinese Medicine, Shenyang110032, China
Corresponding author：Yang Xiao, Email： 17924948@ qq. com , Tel：************
【A bstract】Autoimmune diseases ( AID) cause a series of chronic inflammatory reactions by the produc
tion of antibodies,leading to imbalance of immune tolerance,and even damage the body tissues. The incidence of
AID has been increasing in recent year,l>ut the exact pathogenesis is unclear. As the largest " immune organ" of
human body,gut microbiota participales in the organic metabolism,forming intestinal mucosal barrier and main
taining normal immune function. With the further research on gut microbiota, more and more research results
show that gut microbiota plays an important role in the process of auloimmune response, which may be a new
雅典传奇iherapeutic target for AIL). In this paper,the gut microbiota and its research progress in AID were briefly summa
rized.
【Key words】Gut microbiota;Autoimimme disease;Immune response
Fund program ：National Natural Science Foundation(81503474,81874441 ) ；IJaoning Provincial Depart
ment of Science and Technology Natural Fund Project(2019-MS-207) ； Liaoning Provincial Departmenl of Kdu-
cation Project( L201923) ;Key Laboratory Project of the Ministry of Education for the Theory and Application of
TCM Viscera of Liaoning University of Traditional Chinese Medicine( Zyzx1804)
DOI ： 10. 3760/cma. j. issn. 16734394. 2021.01.016
自身免疫性疾病（a u t o i m m u n e disease,A I D)是 并损害机体的慢性炎症性疾病，其发病率逐年升高，一种对自身抗原发生免疫反应，产生大量淋巴细胞，但发病机制尚不明确目前以对症为主， • 92•国际免疫~?：杂忐2021<|:I)|第44卷第I期丨丨丨丨J Immum丨U i m.202l ,V〇l.44,!\(>. I
激素或诘抗剂控制炎症或者手术都不能彻底治 愈，只能缓解症状。随着对肠道菌研究的不断深 入，已有证据表明肠道菌可维持机体稳态，对于调 控细胞因子有一定作用，有助于提高机体免疫系统 的防御能力，并可参与宿主免疫过稈.肠道微生物 已被证明与免疫细胞相互作用12，并调节涉及 先天和适应性免疫过程的特定信号通路有学者通 过动物实验及临床试验发现肠道菌可能成为 A I D的新靶点[3<，但仍需深入研究证明
1肠道菌概述
肠道菌被称为人类的第二大基因组，其作为 肠道内环境的重要组成部分逐渐成为医学界的研究 热点。肠道菌附着于肠道的各个部分，包括细菌、真菌和病毒，数量庞大，为1()14个左右，是宿主细胞 数量的1〇倍。肠道细菌是维持机体的免疫和代谢 平衡、抵抗病原菌等方面起着至关重要的作用，
是保 持体内环境稳定的重要成分~ 肠道菌产生人 体必要的维生素17，如叶酸的合成、维生素B12的合成及胆汁酸的代谢等^ .共生菌可通过发酵膳 食纤维产生短链脂昉酸（short-chain fatty aciil，S C F A)，是肠上皮细胞的重要来源新生儿在出生前或分娩过程中就已经获取肠道菌，作为最初的 免疫系统9_1°，并且随着人类生活习惯及环境的不 同，人体内肠道菌的数量及种类都会产生变化 肠道菌失调与许多炎症和感染的发病机制有关〜，已成为调节免疫系统疾病的研究热点。
2肠道菌与免疫系统
人体免疫系统分为先天性免疫和适应性免疫，主要作用是针对众多异体和卩1体免疫活性成分作出 识别、反应和适应。在一定程度匕肠道屏障与人体 免疫系统有着复杂的双向作州肠道屏障主要由肠 道共生菌、肠道黏液层、肠_丨_：皮细胞和固有层内多种 免疫细胞如树突状细胞（(丨endritic c d l,D C)、T细胞 和B细胞等共同组成。机体处于稳态时，肠道菌 与宿主之间相反相成保持着动态平衡关系.当病原 体人侵，这种平衡将被打破，会错误的识别并攻击自 身组织，触发机体的A I D发生11已有研究显示肠 道菌与自身免疫密切相关N2 "，但具体还不够淸 楚。2.1肠道菌与先天性免疫
先天性免疫即在遗传水平抵抗病原体的防御系 统，菌可以通过激活巨噬细胞或D C等先天性免 疫细胞促进相关细胞因子的产生。有学者认为，脆 弱拟杆菌（^. )有能够诱导固有层的吞嗤细
胞4•：成抑炎性细胞因子白细胞介素（interleukin，110-10，从而激活调节性T细胞（regulatory T cell
s, T r e g)并增加免疫调节的能力M:。另有研究发现，分节丝状菌（■s e g m e n/.ef//?/a m e n<〇(« 6acteria，)与 宿主黏附可使血清淀粉样蛋白M h u m a n s e r u m a m yloid A，S A A)水平上调 ，通过 C D l1c固有层 D C s促 进II.-6和IK-23的生成，并可诱导小肠中辅助性T 细胞（helper T c d l S，T h)-17的增殖与分化发挥抗感 染作用，这可能与A[D的发生相关P。另外，S F B 与肠上皮细胞可能刺激生产活性氧，提高U p的分泌和促进T h l7细胞分化^ 无菌小鼠（g e r m-free m i c e,G F)中嗜中性粒细胞明显减少，自然杀伤 细胞（natural killer (_d l，M K)通过产生干扰素（丨111(^-l e n m, I F N)-c或穿孔素来检测和清除转化和感染的 靶细胞，在肠道中检测到表达的N K细胞（如N K p46 *细胞）：17，而G F小鼠体内缺乏产生IL-22 的N I M46 +细胞，这表明肠道菌可能在促进IL-22+N K p46 +细胞分化中起关键作用[18]。
2.2肠道菌与适应性免疫
适应性免疫又称获得性免疫、特异性免疫，是微 生物等抗原物质刺激后才形成的，能与该抗原起特 异性反应。肠道菌参与适应性免疫，可以通过刺 激B细胞应答促进肠道中免疫球蛋白（i m m u n o g l o bulin，lg)A 的产生，也可以通过调节 T细胞分化加快 炎症反应或影响免疫耐受。在无菌小鼠体内I g A数 i t明显减少，在给小鼠定植肠道菌后，又可恢复其 I g A的水平T，表明肠道I g A可适应和维持肠道微 生物稳态。C D4 +T细胞是适应性免疫反应的重要 成分，其有四个亚型，分别是T h l、T h2、T h l7、T r e g，其中T h丨和T h l7在自身免疫过程中起重要作用，而 T r e g是免疫耐受的关键介质。
T d l样受体（toll-like
receptor, T L R s)作为模式识别受体，通过识别不同但 重叠的微生物成分来消除病原体2°。C D4+ T细胞
表面去除T L R2会导致抗微生物的免疫反应，从而 降低数量21。有研究发现，S C F A s可直 接促进幼稚T细胞向T h l、T h l7分化，进而影响疾
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病的发生22，也可能通过激活T细胞上的C蛋白偶 联受体43抗体增加结肠T细胞表达叉头样转录因 子3，引发炎症反应$。丁酸盐（S C F A s之一）可以 调节肠道内T淋巴细胞的分化，进而起到抗炎作用丨241。
肠道菌及其代谢产物调节免疫细胞机制逐渐 被人们发现，目前研究已表明其中有能通过调节细 胞因子保护机体、维持稳态，又有一些菌或相关产 物能利用调节的细胞因子促进炎症的产生，最终可 能导致A I D的发生。
3肠道菌与AID
3.1肠道菌与类风湿性关节炎
类风湿性关节炎（rheumatoid arthritis，RA)是一■种慢性炎症性自身免疫病，可累积全身各系统。常 表现为关节变形、晨僵，伴或不伴有抗环瓜氨酸肽 (cyclocitrulline peptides，CCP)抗体阳性及类风湿因 子（rheumatoid factors,RF)异常。
现代医学认为R A的发病可能与免疫紊乱、遗 传、环境因素等相关，但具体尚不明确在临床观察中，有许多学者发现R A患者与健康受试者体内肠 道菌种类及数量存在明显差异，提示其相关性_ 有学者通过对临床42例非的R A患者和10例健康人之间的肠道菌进行分析研究，其中非 的R A患者组较健康人的杆菌类增加5倍，乳酸 杆菌类则增加17倍，而粪杆菌属则明显减少25
宏基因组测序技术发现，未的R A患者与无血 缘关系的健康对照者的肠道菌多样性和丰富度相 似。之后对基因进行物种描述及分类，形成宏基因 组连锁（m e t a g e n o m i c linkage g r o u p,M L G)，发现 R A组的M L G形成了比健康对照组更大的菌26
多名学者从免疫学角度阐述了肠道菌K A发病 相关，W u等^通过分析定植菌培养无菌小鼠的 两个研究，从分子学层面分析肠道菌与发病具有相关性，提出免疫反应与肠道粘膜免疫系统相 关，这与C a t r i n g等#观点相一致。另外，K/B x N小 鼠模型在无菌状态下R A症状减轻甚至消失，自身 抗体以及Tlil7细胞滴度都有所下降291 ，肠道菌 改变也提示着其发病机制，并可能为今后临床 提供方案。
3.2肠道菌与系统性红斑狼疮
系统性红斑狼疮（stemic 丨upus erythematosus，SI1:)是一种会累积多脏腑的免疫性疾病，年龄跨度 大u以抗核抗体为主要抗体，难以治愈，临床特征以 发热、面部红斑及其他系统疾病为主。
现代医学普遍认为S L E发病与遗传、激素、环 境等因素共同作用于机体有关，但具体机制不明。一项临床观察检测30例初诊S L E患者与25名健康 人的粪便标本，比较发现S L E组人的肠道双歧 杆菌和乳酸杆菌等益生菌数量明显减少，大肠埃希 菌的数量明显增多:3°。另一研究通过对20例缓解 期的S L E患者与20例健康人提取的粪便样本，得到S L E患者组的肠道厚壁菌门/拟杆菌门（F/B)比率明显降低|。并且从S L E患者和健康人粪 便中分离出菌及血清测定发现，S L E患者血清 IL-1(3'】1」-6、U.-17A、干扰素（iiUerferon,I F N)-a、月中瘤坏死因子（tumor necrosis factor，T N F)-a水平比健 康组显著升高，而I F N-7显示明显减少，并且发现 S L E增加或减少的细胞因子均与厚壁菌门和拟杆菌 门相关目前已有多项研究表明肠道菌能调节多种炎症因子[33_35，并且已有临床试验发现在S L E患者外周血抗炎或促炎细胞因子浓度异常K而肠道菌失调如何调控细胞因子分泌，涉及的研究尚不充分，仍需补充完善。
3.3肠道菌与自身免疫性甲状腺炎
自身免疫性甲状腺炎（a u t o i m m u n e thyroiditis，A J T)，临床以桥本甲状腺炎（hashimoto’s thyr
oiditis, m')最为常见，是临床常见的且难治的A I D，以甲状 腺淋巴细胞浸润和血清自身抗体产生为主要特点，常伴或不伴有甲状腺功能异常。
A I T是由一种由T淋巴细胞介导为主的慢性炎 症性疾病，前期研究证实了 T h17/T r e g细胞失衡参 与了 N O D.H-2114小鼠A I T的免疫应答[39:。有文献 表明，N O D.II-2M小鼠是一种理想的自发性A I T易感模型，和人类H T极为相似，研究显示普通饲养笼 中的N O D.心2|4小鼠比在S P F饲养环境下的同种小 鼠吏可能出现A I T f4()，这表明肠道菌可能与其发 病相关：进一步的研究发现，A I T的发生与体内有 益菌的减少，不能增加宿主的肠道菌数量，抑制肠 道菌发挥其有益作用有关141，而通过D N A提取 和P C K扩增技术分析29名H T患者和12名健康人 肠道菌，结果显示H T患者与健康人在门、科、属、种各层面都存在差异4:1而近些年有关肠 道菌与A I T发病机制尽管有学者研究，但尚未明
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确。Virili等[43：发现，H T患者体内普氏菌9数量都 下降，而普氏菌9可以降低T I U7分化并促进抗炎 T r e g因子产生从而起到抗炎作用。由于A I T机体存 在T h l7/T r e g细胞比例失调[3M4]，所以A I T可能与 普氏菌减少进而导致T h l7细胞分化增强引发免疫 炎症反应相关。尽管以上研究从某个方面探讨了肠 道菌与A I T发生的相关机制，但仍不全面，需开展 大量深人性研究。
3.4肠道菌与干燥综合征
干燥综合征（sjogren’s s y n d r o m e，S S)是一种以 淋巴细胞浸润外泌体腺导致口眼干燥为特点的慢性 炎症性A I D，可独立发病，也可与其他自身免疫病一 同发病。伴或不伴有抗R〇/S S A抗体、抗S S B抗体 的阳性，患者如有系统性损伤，则抗体阳性率升高。现代医学普遍认为原发性干燥综合征（primary sjogren’s s y n d r o m e，p S S)发病主要与自身免疫反应、遗传、神经内分泌等因素相关，但具体尚不明确u 肠道菌与S S的发病相关已被多名学者证实。对10例S S患者与10例健康人的粪便样本进行 研究，通过提取粪便样本的1)N A，发现与健康人比 较,S S患者拟杆菌、粪杆菌属和普氏杆菌减少，而大 肠杆菌、志贺氏杆菌和肠杆菌显著增加。另一项 研究对12例S S患者和12例健康对照组的粪便进 行分析发现，与对照组相比,S S患者肠道菌含量 在门水平，拟杆菌门增加，而厚壁菌门与拟杆菌门的 比值和放线菌门减少;S S患者肠道菌含量在属水 平，双歧杆菌数量减少:46:。S S的主要抗原S S A/ R(>60与肠道菌的相关研究发现了 13种能激活 [{〇60反应性T细胞的菌，其中四种肠道菌，分 别是拟杆菌、肠道拟杆菌、脆弱拟杆菌和细叶拟杆 菌。菌可能通过与R〇60的表面位点结合，启动 R(>60抗体的自身免疫应答，产生T淋巴细胞，从而 介导S S的发生，这表明S S的发生可能是由于体内 对某种肠道菌的免疫应答失调造成的[~。Z a-h e e r等:48应用C D25敲除（C D25K O)小鼠在无菌环 境和普通词养环境下的对比发现，无菌C D25K O小 鼠与正常环境的C D25K O小鼠相比，总淋巴细胞浸 润数增加，丨F N-7、IL-12水平升高，并且在给无菌 C D25K O小鼠肠内移植粪便后，其I F N-7水平降低，从而改善了自身免疫反应。
4小结和展望
肠道菌组成的改变与A I D发病密切相关，目前A I D仍不能彻底治愈。肠道菌及其代谢产物
可以通过人体先天性免疫和适应性免疫两方面来调
节免疫细胞从而影响A I D的发生已被证实，但具体
机制及通路不完善，需加大力度、多样本、多地区展
开临床试验、动物实验及现代实验室技术来进一步
补充完善，以期为未来A I D提供新靶点。
利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突
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