脑胶质瘤分⼦诊断系列（⼆）：MGMT甲基化
很多恶性脑胶质瘤患者对烷基化化疗药物没有效果。在脑胶质瘤中肿瘤细胞抵抗烷基化药物 的主要机理是由O6-甲基鸟嘌呤-DNA甲基转移酶（MGMT）所介导的DNA修复过程。MGMT是
徽州商王定位在10q26染⾊体，其启动⼦包括富含97个CG⼆核酸（CpG位点）的CpG岛。在正常组织 中，CpG位点⼀般都处在⾮甲基化状态。CpG位点甲基化会导致染⾊体结构改变，从⽽抑制启动
⼦与转录因⼦的结合、导致基因沉默。
MGMT在细胞的DNA错配修复过程中起着重要的作⽤，MGMT主要分布于细胞质中，当DNA损伤
后其会转移到细胞核中介导DNA的错配修复过程。在细胞核中MGMT可以使烷化剂作⽤下形成
的O6-位甲基化鸟嘌呤去甲基化，有效地修复DNA损伤。有趣的是当MGMT修复完DNA中的烷基
加合物后，MGMT⾃⾝也不可逆的同烷基加合物被泛素化途径被降解。因此MGMT也被称为“⾃
杀”蛋⽩。
图1为MGMT介导的DNA修复过程。烷基化药物替莫唑胺（TMZ）能使DNA中的鸟嘌呤形成O6-
位甲基化鸟嘌呤，⽽MGMT通过共价转移从O6-meG中螯合出甲基，从⽽将鸟嘌呤恢复到正常状态。错配的O6-meG-胸腺嘧啶碱基对被错配修复途径（其包括MLH1，MSH2，MSH6和PMS2蛋⽩）识别，同时进⼊⽆效的修复循环并导致细胞死亡。
由于MGMT在TMZ引起的DNA中错配修复过程中起着重要的作⽤，检测MGMT的表达情况能能
够很好的预测肿瘤患者是否对烷基化疗药物TMZ具有耐药性。因此研究MGMT的基因表达机理能
为肿瘤的临床化疗提供基本的理论依据。⽬前研究得⽐较透彻的MGMT表达机理主要有以下⼏
种：第⼀种调控⽅式是MGMT启动⼦CpG岛区的甲基化修饰调控；MGMT启动⼦区具有98个
wrc2011CpG岛区，研究标明在很多原发性的肿瘤细胞中，MGMT启动⼦的CpG岛区被甲基化⽽引起MGMT基因沉默。MGMT蛋⽩的表达也可以通过组蛋⽩修饰和转录激活因⼦或抑制因⼦的异常表
银川爆炸达或功能障碍来调节；研究表明组蛋⽩H3K9的甲基化增加和MeCP2与MGMT启动⼦区域的结合
中央电视台直播阅兵均显⽰与启动⼦甲基化和转录下调相关。第三种调控⽅式是通过各种转录因⼦增强MGMT启动⼦
的活性；包括Sp1,NF-κB，CBP-p300转录共激活因⼦复合物和AP-1,⽽细胞肿瘤抗原p53则被认为是MGMT转录的阻遏物。最后⼀种调控机制是通过⼩RNA介导的MGMT基因调控；特异性microRNA（miRNA）直接结合MGMT转录本的3'⾮翻译区，导致mRNA稳定性降低和/或蛋⽩质翻译减少。pm2.5 合肥
图2为MGMT基因表达调控⽅式。
MGMT启动⼦区域的甲基化调控在脑胶质瘤中发⽣概率很⼤，是脑胶质瘤分⼦检测标志物。MGMT启动⼦区域在各种脑胶质瘤亚型中的发⽣⽐率如下表所⽰：
MGMT启动⼦甲基化在脑胶质瘤中的临床意义有以下⼏点：
1. MGMT启动⼦甲基化能预测胶质母细胞瘤对烷化剂化疗药的敏感性，⽽对于没有IDH突变的患者，MGMT甲基化情况并不能起到分⼦标志物的作⽤。
2. ⽼年胶质母细胞瘤患者的决策应考虑MGMT启动⼦甲基化状态。
3. 对于MGMT启动⼦有甲基化的胶质母细胞瘤患者对替莫唑胺敏感，可进⾏TMZ的化疗。
4. MGMT介导的对烷化化疗的耐药性不能通过改变药物的剂量来克服，需要换过化疗药物。
污泥制砖5. MGMT的表观失活可能有助于在肿瘤发⽣和肿瘤进展过程中诱导TP53和其他癌基因的点突变。
⼩结
检测 MGMT 基因启动⼦甲基化⽔平可以预测肿瘤对烷化剂是否耐药，对 MGMT 表达⽔平不同的患者应该采⽤个体化的⽅案，以期获得最佳的化疗效果。因此，每个脑胶质瘤患者都应该
检测MGMT基因甲基化⽔平，可以通过专门的分⼦诊断panel来实现。
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