曲马多是一种结构与可待因及类似的中枢镇痛药，含有两种对映异构体，它们通过不同机制发挥镇痛作用。(+)-曲马多及其代谢产物(+)-O-去甲基曲马多(M1)是μ受体的激动剂，(+)-曲马多和(-)-曲马多分别抑制5-羟胺和去甲肾上腺素的再摄取，提高了对脊髓疼痛传导的抑制作用。两种异构体的补充和协同作用增强了镇痛作用并提高了耐受性，曲马多应分类位中枢性镇痛药。 曲马多有片剂、胶囊和缓释剂等口服剂型、肛用栓剂，和供肌内、静脉或皮下注射用注射剂，适用于不同情况的个体化给药。口服给药后，曲马多能迅速完全地吸收。缓释剂在整个12小时内产生活性代谢产物，血药浓度达峰时间约在4.9小时，生物利用度为87%～95%。曲马多在体内分布迅速，血浆蛋白结合率为20%。 曲马多主要有O位去甲基和N位去甲基两种代谢方式形成葡萄糖醛酸苷和硫酸盐。曲马多及其代谢产物主要经肾脏排泄，平均消除半衰期约为6小时。
曲马多O位去甲基生成M1是主要发挥镇痛作用的代谢产物，由细胞素P450(CYP)2D6催
化降解，而N位去甲基生成M2则由CYP2B6和CYP3A4降解。曲马多药动学的较大差异性部分的归因于CYP的多态性。其去甲基化和肾脏清除都是具有立体结构选择性的。曲马多血浆和作用靶点浓度差异大，两种对映体及其活化产物之间在药动学的相互作用，这些使得研究曲马多的药代-药效动力学存在一定的困难。
曲马多在各种急慢性疼痛中均有镇痛作用，与其他“强”效阿片类镇痛药物和非阿片镇痛药作用相当。用于术后镇痛，等剂量曲马多和哌替啶作用相当，与非阿片类镇痛药合用有效果更佳。由于几无临床相关的呼吸抑制，且便秘发生率低，可增强免疫功能，不易出现依赖和滥用。
曲马多用于缓解外伤、肾胆绞痛和分娩痛有着良好的镇痛效果和耐受性，也适用于癌痛或良性病变引起的慢性疼痛，尤其是神经源性疼痛。
在手术后疼痛，曲马多的推荐剂量是手术结束前30分钟静脉注射2～3 mg/kg，术后患者自控止痛每24小时剂量300～400 mg，其中包括每次冲击剂量不低于20～30 mg。
在慢性疼痛使用的原则是开始低剂量，逐步增剂量（start low，go slow），如第1天剂量
为睡前50 mg，第2天剂量为50 mg每天2次（或100 mg每天3次），第3天剂量为50 mg每天3次（或150 mg每天1次），第4到7天剂量为50mg每天4次（或100 mg每天2次）。
（曲马多），为(1RS,2RS)-2(二甲氨基)1一(3一甲氧苯基)一环己醇盐酸盐 ，属中枢镇痛药，其结构和可待因及有相似之处。最早于1962年合成并于1977年在德国投放市场。其呼吸抑制、便秘和成瘾性等副作用发生率低，不属于管制药物。
曲马多于1994和1995年分别在英国和美国注册，在我国和其他一些国家也进行了广泛的研究。近期研究证实了它的独特的药效特性归因于它是一种消旋体。两种对映体及其代谢产物通过不同的机制发挥镇痛作用，包括与阿片受体的亲和作用和抑制去甲肾上腺素和5-羟胺的重摄取作用。这种双重作用使美国FDA把它设定为一种非传统性的中枢镇痛药。
第一节 药动学特性
一、制剂配方
曲马多有多种剂型可供选择。注射剂一支含50 mg（1 ml）或100 mg（2 ml）曲马多，供肌内、静脉或皮下注射。速释剂型（IR）多为口服剂型，4～6次/日，有胶囊（50 mg）、
可溶性片剂（50 mg溶于50 ml水），还有滴剂（50 mg＝0.5 ml＝20滴或者分4次泵入）和栓剂（100 mg）。缓释剂型（SR）有数种，每日只需服2次。缓释片剂（100、150和200 mg）基于亲水基质系统，使得药物能够平均的分布，与胃肠道消化液接触后，药物的外膜逐渐的溶解形成一层缓释胶层。缓释胶囊（100、150、200 mg）内有很多直径1 mm的小药丸，包含曲马多中心核和控制药物释放的外膜。此外，双重的曲马多缓释片剂包含25 mg即释和75 mg缓释的剂量。
二、吸收
曲马多的药动学特性总结见表ccic1。口服曲马多吸收快速而且完全，滴剂和胶囊分别有0.2小时和0.5小时的滞后时间。口服滴剂1.2小时内可达峰值血药浓度（Cmax），胶囊则在1.6～1.9小时。
单次口服100 mg后Cmax大约是300 μg/L。在50～400 mg剂量范围内血浆药物浓度和曲线下面积呈线性（AUC）增加。口服单次剂量能达到几乎100%的吸收，生物利用度为70%，但因有20%～30%的首关效应，口服多次曲马多剂量100 mg，4次/日，肝脏的首关效应达到饱和，Cmax比口服单次剂量要高出16%，AUC要高出36%，故多次口服可以达
到约90～100%的生物利用度。曲马多已醇滴剂和非已醇的滴剂的生物利用度大致相同。高脂肪含量的早餐的受试者比禁食受试者口服100 mg曲马多会使Cmax增加17%，AUC增加10%。但此种食物所致生物利用度的增加不被认为有临床意义。
肌内注射曲马多注射剂吸收同样快速完全，肌内注射50 mg后约在0.75小时达到166 μg/L的Cmax。肌肉或静脉注射超过30 分钟，其全身作用具有相同生物等效性。肌内注射100 mg曲马多0.9～1.1小时，Cmax约为355～369 μg/L。曲马多皮下给药术后镇痛有效，但尚无有关的药动学研究。
三、缓释制剂
缓释片剂和胶囊每12小时服用一次能维持稳定的血药浓度。体外实验证明在这12小时内，缓释制剂能释放100%的活性成分。缓释片剂的绝对生物利用度是静脉用注射剂的67.3%，也就是说，缓释片剂和即释胶囊几乎是等效的（90%的置信区间为87.7%～103.0%，平均95.1%）。从表1可见，缓释片剂达峰时间（tmax）为4.9±0.8 h，Cmax为141.7±40.4 μg/L,而即释胶囊分别为1.6±0.5 h和274.1±75.3μg/L,两者的平均吸收时间分别为4.70±0.90和1.09±0.56 h，这就是“缓释”的特点（表9-1）。
每日2次服用缓释片剂48小时后的稳定阶段，与同样服用方法的即释制剂比，生物利用度为87.4%（90%置信区间为81.3%～94.0%）。即释胶囊的血药浓度峰谷波动为121%而缓释片剂仅为66%。缓释片剂餐后服用和禁食服用比的相对生物利用度为105.1%（90%置信区间为99.0%～111.5%），波动范围为青年在选择职业时的考虑80%莫氏变径套～125%。摄食对缓释剂的吸收有轻微的影响，表现在稍短的tmax和稍高的Cmax，也就是说摄食能轻微的降低“缓释”的作用。
缓释胶囊的药动学特性和缓释片剂类似。单次口服缓释胶囊50、100、200 mg达到峰值血药浓度一半的时间分别为12.8运动粘度、12.9、13.0小时。服药后血药浓度和服用剂量之间为直接的线性关系（表9-1）。与快释胶囊相比而言生物利用度只有很小的降低，而Cmax明显降低，tmax明显延长（表9-1）。摄食对口服200 mg的缓释胶囊没有影响。在服药后的稳定阶段（约服药48小时后），每12小时服用100 mg的缓释胶囊与每6小时服用50 mg的快释胶囊生物利用度相当。到达稳定阶段后，缓释胶囊的学药浓度峰谷波动范围只有57%，而普通胶囊为86%。
双重的曲马多缓释片剂包含25 mg即释和75 mg缓释的剂量，相比于50 mg的即释胶囊和100 mg的缓释片剂，更能快速提升血药浓度。服用此种制剂比服用100 mg的缓释片剂2.5小时后的血药浓度要低。
新近研究出一种供皮下、肌内及鞘内注射用的曲马多贮存系统，由单甘油酸脂和水组成，大鼠实验表明肌内注射这种制剂能稳定的镇痛10小时以上，但尚未进入临床。
四、分布
曲马多快速分布于全身，分布半衰期分别为6 分钟和1.7小时。口服和胃肠外给药的分布总容积分别高达306 L和203 L，提示了高度组织亲和性，血浆蛋白结合率约为20%。静脉注射曲马多100 mg后0.25 、0.5 、1、2小时的血药浓度分别为612、553、483和409 μg/L。在鼠类模型中，曲马多主要分布于肺、脾、肝、肾和脑。
口服曲马多后脑内峰值出现在10 分钟左右，而它的主要活性代谢产物O-去甲基曲马多(M1)峰值浓度出现在20～60 分钟。小鼠模型中，血浆曲马多/M1一直为0.5～1.0,而脑内比值给药10 分钟后为10，20～50 分钟期间为2。大鼠模型中，血浆曲马多/M1比值一直在0.5～1.5,而脑内给药10 分钟后为15，其后为4～7。故在鼠类模型中，相对于血浆分布而言，曲马多/M1优先分布于脑组织。
曲马多能通过胎盘屏障，脐静脉血药浓度是母体浓度的80%。极少量的（0.1%）曲马多和M1能进入乳汁并在服药16小时内被检测出来。
五、代谢和清除
曲马多主要（90%）通过肾脏排泄，用放射性标记检测到剩余的量可从粪便排出。一个关于9例胆囊扩张患者的研究发现仅有1%的曲马多及其代谢产物从胆汁排出。肌内注射曲马多50 mg 30 分钟后，唾液和尿液中的药物浓度明显的高于血浆中的药物浓度。唾液、尿液和的血浆中的药物浓度几乎同时达到峰值，此后血液、唾液中的浓度和肾脏清除速率几乎是平行的。唾液中的药物浓度是同时间血药浓度的7～8倍，而尿液中的则有43～46倍。曲马多的平均清除半衰期为5～6小时（表9-1），静脉注射和口服给药的平均总体清除率分别为467 ml/min（大约28 L/ h）和710～742 ml/min（大约43～44 L/ h）。
表9-1 曲马多的平均清除半衰期
分析物 | 化学结构 | 每种化合物百分比（人） |
M1 | O-去甲基 | >10 |
M2 | N-郭仕伟去甲基 | >10 |
M3 | N，N-双去甲基 | >10 |
M4 | O，N，N-三去甲基 | 5～10 |
M5 | O，N-双去甲基 | <2 |
M6 | 4羟环己基-曲马多 | 5～10 |
M7 | 4羟环己基-N-去甲基-曲马多 | 2～5 |
M8 | 4羟环己基-N，N-双去甲基-曲马多 | <2 |
M9 | 4-氧环己烷曲马多 | <2 |
M10 | streak pro d43 脱氢曲马多 | <2 |
M11 | 2-甲酰基-1-（3-甲氧苯）环己烷 | <2 |
M12 | 葡萄糖醛曲马多 | <2 |
M13 | 葡萄糖醛M1 | 2～5 |
M14 | 葡萄糖醛M4 | <2 |
M15 | 葡萄糖醛M5 | 2～5 |
M16 | 葡萄糖醛M6 | 2～5 |
M17 | 葡萄糖醛M7 | <2 |
M18 | 葡萄糖醛M8 | <2 |
M19 | 硫酸曲马多 | <2 |
M20 | 硫酸M1 | 2～5 |
M21 | 硫酸M4 | 2～5 |
M22 | 硫酸M5 | 5～10 |
M23 | 硫酸M6 | <2 |
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曲马多的代谢主要分为两个阶段，第一阶段为N位去甲基和O位去甲基，第二阶段为O位去甲基后的轭合。目前所知有11种代谢产物，5种为第一阶段的代谢产物（M1-M5)，6种为第二阶段的代谢产物（M1，M4和M5的葡萄糖醛酸盐和硫酸盐）。曲马多在动物体内比在人体内代谢快得多：分别给予1%和25%～30%的口服剂量，从尿液中排出的量是一样的。在所有物种中，M1及其轭合物、M5及其轭合物和M2是主要代谢产物，而M3、M4及其轭合物含量非常低。一项104例志愿者参加的试验中，口服50 mg的曲马多，24小时尿液中平均排泄曲马多、M1和M2的量分别为口服量的12%、15%和4%，其中有两位志愿者表现出非常大的个体差异。两人分别按1.06 mg/kg和1.25 mg/kg剂量服用14C标记的曲马多，一人的主要产物是M1及其轭合物和M5及其轭合物，而另一个则是M2。与上述包含白种人的试验相反，曲马多的生物转化在非洲人中大大降低。在10例尼日利亚志愿者中，口服100 mg曲马多后约有96%的曲马多未经代谢的从尿液中排出。曲马多代谢的人种差异原因还需进一步的研究。
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