【摘要】Mannich反应亦称胺甲基化反应，是指一个含有活泼氢原子的化合物和甲醛（或其它醛）及胺的不对称缩合反应，所得产物称为Mannich碱。Mannich反应是一类十分重要的有机反应，由于此反应在医药和生物碱的合成中有着广泛的应用价值，因而越来越被合成化学家所重视，本文主要研究不同类型反应物的Mannich反应，介绍Ma nnich 反应及其可能的反应历程, 探析反应物, 简述Mannich 反应在有机合成中的应用。介绍了它们在药物合成中的应用进展。 【关键词】Mannich 反应 Mannich碱活性氢缩合胺甲基化药物合成及应用
【正文】
新闻摄影学一 Mannich反应概述
Mannich 反应是以德国化学家Carl U lvich Franz Mannich 的名子命名的, 是指: 在酸催化下, 甲醛和氨( 胺) 与含有活泼α-氢的化合物缩合, 失去水分子, 得到B-氨( 胺) 甲基酮类化合物。这一缩合反应称为Mannich 反应。生成的B-
氨( 胺) 甲基酮类化合物称为Ma nnich 碱( 或盐) 。Ma nnich 反应也称胺甲基化反应。例如：
反应历程如下：
反应机理为：羰基质子化，胺对羰基发生亲核加成，去质子，氮上的电子转移，水离去，可以得到一个亚胺离子中间体。以二甲胺作原料，这个中间体为N,N-二甲基-亚甲基氯化铵，在70年代由Kinact等人首先发现。它具有很强的反应性，可以使很多在通常条件下难以进行的反应得以顺利进行。亚胺离子作为亲电试剂，进攻含活泼氢化合物的烯醇型结构，失去质子，便得到产物。产物
襄樊电影曼氏碱比较稳定，以它作原料，经甲基化与Hofmann消除反应，或在蒸馏时和碱作用下发生的分解反应，可以得到α,β-不饱和酮。后者可以与亲核试剂发生麦克尔加成等反应，是很有用的合成前体，但由于它一般不稳定，容易聚合，故通常采用曼氏碱分解生成不饱和酮，并使其在原位与其它试剂发生反应。
二曼尼希反应在有机合成中的应用
Mannich 反应最直接的应用是制备Ma nnich 碱( 或盐) 。Mannich 碱不稳定, 将其直接加热或通过Ho fmann 消去则得到A,
B-不饱和酮和酯, 提供了一个间接合成A, B-不饱和酮的方法。例如:
Mannich 碱上的胺基不仅可被消除, 也可被亲核碳原子及含有SH、PH、AsH 等基团的化合物取代, 而生成相应的取代物。
Mannich 碱( 或盐) 在金属催化剂作用下, 或者在LiAIH4 作用下发生还原反应, 脱去胺引入甲基或其他烃基; 也可与金属有机试剂发生加成反应。例如:
唐健生由1, 6-庚二炔得到的Mannich 碱在PhLi 作用下还可发生环化反应; 酚类化合物生成的Mannich 碱与CH2N2 反应后可失去胺而得到呋喃的衍生物。例如:
引力坍缩
综上所述, Mannich 反应在有机合成反应中最突出的用途是以Mannich 碱( 或盐) 作为中间体, 通过消除、取代、还原加成、环化等反应来制备其它方法难以合成的化合物。
三曼尼希反应在药物合成上的应用
Mannich反应在药物合成方面的应用：Mannich反应是一类十分重要的有机
反应，由于此反应在医药和生物碱的合成中有着广泛的应用价值，因而越来越被
沈阳联合产权交易所合成化学家所重视。
（一）以酮作为酸组分的Mannich反应
在反应中，以酮作为酸组分提供活泼氢的反应最为重要。α-取代亚甲基
环戊酮及其 ,Mannich碱具有较好的抗炎活性，结合上述化合物的结构特点合
成的2-（E）-（3,5- 二叔丁基 -4-羟基亚苄基）环戊酮及其Mannich碱具有较
强的抗炎活性，对二甲苯致小鼠耳肿胀有较强的抑制作用。
随着广谱抗菌素、肾上腺素和免疫抑制剂等的广泛应用，深部真菌感染疾病的发生率逐年增加。目前可用于临床的疗效好、毒副作用小的药物很少。因此，急需开发具有广谱和窄谱抗真菌活性的新化合物，这些化合物不但能有效地感染，与其它抗真菌药物有协同作用，不产生耐药性和不良反应最小，而且对
免疫抑制的病人具有长期化学预防作用。硫满酮类化合物是含有硫原子的杂环化合物，有较强的抑菌活性，Mannich 碱是一类具有广泛生物活性的β-氨基酮化合物，许多Mannich碱衍生物对浅部、深部真菌都有一定的抑制活性。到目前为止，硫满酮的Mannich碱仅报道有杀血吸虫、抗抑郁、抗α-交感
神经的作用。第一军医大学中医系朱全红等根据硫满酮类化合物的构效关系的研究结果，设计并合成了新的硫满酮的Mannich碱衍生物，并对其抗真菌活性进行了初步的研究。结果表明：硫满酮类化合物在3位引入胺甲基后，能使其抗真菌活性显著增加。体外抑菌试验表明，所有化合物均有不同程度的抑菌活性，
化合物的抑菌活性与对照品克霉唑相当。
关于芳香酮及芳香胺和芳香醛的Mannich反应研究越来越深入，大量文献报道天然的及合成的苯乙烯酮类物质作为抗氧化剂具有抗炎、抗癌、抗菌、抗过敏、抗凝血、抗血小板聚集和护肝等多方面的药理活性。Dimmock等曾合成大量苯乙烯酮及其Mannich 碱并进行抗炎活性和相关药理作用机制的研究。Salanda发现取代苯乙烯酮类的抗炎活性与抑制超氧自由基相关联，其中去氢姜酮作为抗炎候选化合物得到深入研究。计志忠等研究发现去氢姜酮衍生物拥有较好的抗炎、抗血小板聚集和抗癌活性，Flynn等研究认为去氢姜酮类似物curcumin和 yakuchinon类是有效的花生四烯酸环氧酶/脂氧酶代谢途径双重抑制剂，认为curcumin类是第三代癌化学预防药物。社会发展简史
二茂铁具有抗癌、杀菌、补铁、阻燃等诸多功效，但由于其毒性偏高，在医药应用上受到了限制。将二茂铁进行二乙酰化，并与氨基酸类化合物进Mannich 反应，有可能降低二茂铁的毒性，增加与有机物的相溶性和生物相容性，可能开拓出一类新药。
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（二）以酚、杂环及酸、醛等作为酸组分的Mannich反应
萘酚是Mannich反应常用的酸组分，由此得到的Mannich碱大部分具有药理价值。在苯环上引入甲基用一般方法比较困难，采用萘酚的Mannich 碱氢解，可很方便地引入一个甲基。
含氮杂环和药物有着极深刻的联系，也可以说是药理活性物质的一个宝库。吲哚是一个芳香杂环体系，作为酸组分提供活泼氢参加Mannich反应，合成有价值的产物一草绿碱。
草绿碱是由一种芦苇内取得的植物碱，含量甚微。用上述反应可以大量制得，主要用作合成重要的氨基酸—氨酸以及植物生长素吲哚乙酸的原料。α-氨基膦酸的衍生物可用作除草剂、酶合成抑制剂、植物生长调节剂和杀菌剂等，近20年来，有关它的合成引起了研究者的浓厚兴趣，其中类Mannich 反应合成α-氨基膦酸的衍生物，由于具有条件温和、操作方便和产率高的特点，备受关注。然而，把含
氮杂环作类Mannich反应的起始原料，尚不多见。用亚磷酸三苯酯、芳香醛和2-氨基-5-苯基（三氯甲基）-1,3,4-噻二唑反应，合成了新型含1,3,4-噻二唑的α-氯基膦酸酯衍生物，生物活性测试结果表明对病菌具有一定的抑制作用。
二氢叶酸还原酶抑制剂能选择性地与DHFR结合，抑制其催化还原活性，使二氢叶酸不能顺利转变为四氢叶酸，阻碍叶酸代谢，干扰DNA和蛋白质的合成，最终导致细胞死亡。所以DHFR抑制剂具有抗癌、抗菌和抗疟作用，目前临床应用于抗癌的DHFR抑制剂主要为甲氨喋呤，但其毒性较大，且易产生耐药性。因此寻具有选择性作用及抗耐药性的DHFR抑制剂，具有重要意义。北京医科大学夏青等参照文献方法运用Mannich反应合成了2,4-二氨基-5-甲基-6-（取代苯胺基）甲基吡啶并嘧啶化合物，用Hansch方法研究了它们对L1210细胞株抑制作用的定量构效关系，期望寻到低毒、高选择性的DHFR抑制剂。
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