·医学前沿·
ge ne si s[J]．FE B S L ct t，1994，340(1—2)：34—38 殖功能的影响[J]．中华男科学杂志，2004，12(4)：326—329
14马玉忠，李赞东，宋永宏，等．模拟微重力对鹌鹑胚胎原始生殖细·18陆金春，吕年青，黄宇烽，等．3种精子计数池的质量评估[J]．中胞及内脏器官发育的影响[J]．农业生物技术学报，2001，9(1)：华男科学杂志，2004，10(10)：755—757，760
86—8819 Kamiya H，Sasaki S，Ikeuchi T，et a1．Effect of simulated microgravi—15 Strollo F。Masini MA，Pastorino M，et a1．Microgravity—induced al- ty t e s t o s t e r o n e and sperm motility in mice[J]．J Androl，2003，24
terations in cultured testicular cel l[J]．J Gravit Physiol，2004，1 1(6)：885—890
(2)：187—18820 Strollo F，Riondino G，Harris B，et a1．The effect of mierogravity
16 Motabagani MA．Morphological and morphometfie study the effect testicular androgen secre ti on[J]．Av ia t Space Environ Med，1998，
of simulated microgravity rat testi s[J]．C hin J Physiol，2007，50 69(2)：133—136
(4)：199—209(收稿：2011—12—14)
17周党侠，邱曙东，王志勇，等．尾悬吊状态对性成熟期雄性大鼠生(修回：2011—12—28)多西环素抗肿瘤作用机制的研究进展 王丽娅徐明娟吴薇
多西环素(doxycycline，DOX)，别名脱氧土霉素、管内皮细胞、巨噬细胞、上皮细胞等利用一氧化氮合强力霉素，属于第三代半合成四环素类广谱抗生素，酶(nitric o xi de synthasei，NOS)和诱导型一氧化氮合多为盐酸盐，易溶于水或甲醇，微溶于乙醇或丙酮中，酶(inducible nitric oxide synthase，iNOS)及辅助因子不溶于乙醚、氯仿、苯。DOX具有四环素类药物共产生NO，可上调MMPs活性，加速基质降解。血管内性，可以络合金属离子如zn“、Cu“。主要作用于细皮生长因子(vascular endothelial g r o w th factor，VEGF) 菌核蛋白体30S亚基，干扰氨基酸tRNA与30S亚基可刺激MMP一9 mRNA高表达”3。组织金属蛋白酶上的作用位点结合，阻断氨基酰tRNA与核糖体一抑制剂(tissue i nh i bi t or of mat rix metallopr oteina ses，mRNA复合体结合，抑制蛋白质合成而发挥抑菌作TIMPs)是一组能够特异性抑制MMPs活性的抑制
土司文化用。近年来研究发现，除抗感染作用外，DOX还可通剂。生理状态下，TIMPs与MMPs含量相对稳定，
使
过多种途径影响肿瘤细胞增殖凋亡、侵袭转移、血管ECM中各种蛋白的合成与分解保持平衡。恶性肿瘤 生成等过程。有相当数量体内外实验已经初步证实组织中TIMPs的表达往往随MMPs呈相关性增高，
但DOX的抗肿瘤作用。研究报道，DOX可抑制乳腺癌MMPs的高表达程度总要高于TIMPs，由于两者间
的细胞、非小细胞肺癌细胞的增殖，诱导癌细胞凋亡，还平衡被打破，才促进肿瘤的侵袭和转移。可以抑制乳
腺癌、黑素瘤、口腔鳞癌的侵袭和转DOX被广泛认为是高效的TIMP。其抑制
MMPs 移‘卜4I。的作用机制有：①与MMPs活性中心的zn“结合，
直
一、多西环素对基质金属蛋白酶(matrix metal- 接阻断酶活性；②与金属蛋白酶非活性部位ca2+结
合，使基质金属蛋白酶发生构象改变，进而失活；③从loproteinases，MMPs)的作用
MMPs家族由23种锌离子依赖性的内肽酶组转录和(或)转录后水平下调MMPs mRNA表达，上李茂贞
mRNA表达从而抑制酶解作用口’“；④同时成，是体内重要的一类蛋白水解酶。zn“是其活性中调TIMPs
还可抑制血管生成，从而间接发挥抑制肿瘤生长和侵心，Ca2+是辅助离子。MMPs通过降解细胞外基质
袭的作用；⑤可加速iNOS mRNA降解，减少iNOS (extracellular matrix，ECM)中的各种蛋白(包括胶原
的
翻译表达，降低NO产量，抑制MMPs活性∞o。
蛋白、纤连蛋白、蛋白聚糖等)促进肿瘤细胞的侵袭
中与肿瘤侵袭转移关系最密切的是MMP一MMPs
和转移，还可促进新生血管生成，刺激肿瘤生长。血
2、MMP一
9，两者表达于肿瘤细胞膜及胞质。据文献报道，DOX
在不同细胞中，可通过相同或不同途径调节MMP一基金项目：上海市医学引导项目(10411960100)
作者单位：200433 上海，第二军医大学长海医院妇产科2、MMP一9的表达，对于同一种蛋白，DOX的抑制作通讯作者：徐明娟，：m i n g j ua n xu68@y a ho o．t o m用与给药量呈剂量依赖性正相关‘4’“。通过抑制·14·
万方数据
医学研究杂志2012年8月第41卷第8期·医学前沿·
MMP的表达及活性，可降低肿瘤侵袭能力，抵抗血管DOX诱导凋亡的作用¨4““。生成，减缓肿瘤生长速
度。细胞凋亡过程由多基因参与，其中Bcl家族蛋
白
二、多西环素对肿瘤细胞血管生成的作用中的Bcl一2／Bax起到重要作用。Bax形成同源二
聚血管生成(angiogenesis)是内皮细胞增殖和迁移体时诱导细胞凋亡；随着Bcl一2表达量上升，Bax二形成新血管的过程。肿瘤细胞生长侵袭过程中需要聚体分开，与Bcl一2形成更稳定的Bax—Bcl一2异充足的血液供应。肿瘤血管形成经过包括：血管基膜源二聚体，从而抑制细胞凋亡。此Bcl一2和Bax的及EC M破坏，内皮细胞出芽及游走，内皮细胞分裂增比例决定细胞的凋亡
程度。张彩莲等心1证明DOX可殖、分化，血管腔及血管基膜形成。细胞外基质的许下调Bcl一2
表达，上调Bax表达，从而促进非小细胞多成分都参与了内皮细胞的增殖与移动。研究发现，肺癌A549细胞凋亡。肿瘤细胞可形3种血管生成模式：①肿瘤血管内壁由多西环素促进细胞凋亡可能还与细胞线粒体膜
分化成熟的内皮细胞衬覆，元肿瘤细胞参与，称为内蛋白AP02．7有关’1“。AP02．7特异性的表达于凋皮依赖性血管，是一种经典的血管形成方式。、MMP亡期细胞内，而多西环素可以明显上调其表达。此
一2、MMP一9可能通过多种途径促进肿瘤内皮依赖外，DOX诱导细胞凋亡效应与细胞类型有关。综合
性血管生成，是促血管生成的重要因子。81；②癌细胞报道，DOX对人骨肉瘤细胞的凋亡诱导作用较强，对
表型转化，通过自身变形成无内皮细胞衬覆的可输送人前列腺癌细胞的凋亡诱导作用较弱，而对小鼠和人
血液的管道系统，称为血管生成拟态(vasculogenic 肥大细胞则无明显作用’18’”1。mimicry，VM)。91；③
肿瘤细胞、内皮细胞及内皮祖细MAPK／JNK信号传导通路参与了胚胎发育、免
胞共同附着在血管内壁形成的一种供血方式，称为马疫反应、细胞分化等许多正常的生理过程，近年研究
赛克血管(mosaic vessel，MV)¨ 。研究表明，DOX可发现，JNK通路还参与调节肿瘤细胞的增殖及凋亡。
以通过抑制MMP一2，MMP一9的表达，抑制VM和TNF、IL一1、IL一6和许多环境应激等不同形式的刺MV形成；抑制肿瘤细胞释放VEGF，减少内皮依赖性激通过不同的信号通路介导JNK的活化。De P ai va血管形成，通过抑制MMPs表达降低肿瘤细胞内微血等¨纠通过分析DOX 对干眼症动物模型角膜上皮细管密度，减少肿瘤血供从而抑制其增殖。3’“’”1。胞的作用机制，发现DOX可通过几个方面抑制角膜
三、多西环素对肿瘤细胞增殖及凋亡的作用上皮细胞凋亡：①减少MMP一9产生；②抑制
MAPK DOX可能通过两种机制抑制细胞增殖：①抑制活性；③下调MMP一9、IL一1d、IL一1 B、TNF—d 及致肿瘤细胞DNA合成；②抑制氧化磷酸化，减少线粒体炎因子(pro—inflammatory molecules)的基因表达；④ 内ATP供给，进而减少线粒体蛋白合成。但研究发抑制TGF—B，一
诱导的MMP一9的表达及Smad、现此抑制作用受到细胞膜对DOX通透性的影响。韩JNKl／2、ERKl／2、p38信号通路的激活。韬
等¨3。发现四环素对膀胱癌EJ细胞的增殖无明显四、多西环素对SDF一1／CXCR一4通路的作
用影响，与DO X的通透性低有关。另外，人体正常组织基质细胞衍生因子一1(stromal cell derived fac．细胞对DOX通透性很低，因此不影响其蛋白质的tor一1，SDF一1)是由骨髓基质细胞及其他相
关的上合成。皮细胞分泌的一种CXC类趋化因子。CXC族趋化
因
半光天冬氨酸蛋白酶(caspase)家族在细胞凋亡子受体4(CXC chemo kine receptor一4，CXCR4)是已过程中也起到重要作用。细胞凋亡可由死亡受体途知SDF一1的唯一受体。近年来研究发现两者特异径和线粒体细胞素c(Cytc)途径所介导。在细胞性结合形成SDF一1／CXCR一4生物轴，在肿瘤的发凋亡信号的刺激下，Cytc从线粒体内释放到胞质内，生、发展、侵袭转移中发挥重要作用：综合文献报道，在dATP存在条件下，与信号接头分子Apafl结合，募SDF一1／CXCR一4具有如下特点：①可激活细胞内
集并激活caspase一9，继而活化caspase一3，启动 MAPK及Akt通路刺激肿瘤细胞生长；②可在转录水 caspase的级联反应，引起细胞凋亡。z—VAD—FMK 平和(或)转录后水平上调MMP一2、9的表达，促进是caspase的可逆性抑制物，对多种刺激诱导的凋亡肿瘤细胞的侵袭和迁移；③通过激活核转录因子KB 有抑制作用。研究表明，DOX可通过降低线粒体膜 (NF—KB)促进肿瘤细胞侵袭，而NF—KB可直接促电位，促进Cytc释放，激活caspase一9、caspase一3进进CXCR4的表达，使得向SDF一1的趋化作用增强，而引起细胞凋亡。而Z—VAD—FMK可完全抑制促进肿瘤细胞的侵袭转移。DOX为MMPs 抑制剂，
万方数据
．1 5·
医学前沿
J M ed Res ，Aug 2011，V01．41 No ．8
而DOX 是否也能通过SDF 一1／CXCR4通路影响
[J]．Proc Natl Acad Sci ，2000，97(8)：3884—3889
9
Vartanian AA ，stepanova EV ，Gutorow SL ，et a1．Prognostic signifi —
散文诗世界
MMPs 的表达及其中的分子机制至今尚不清楚，有待
of periodic acid ——Schiff·—positive p a t t e r n s in clear cell renal
于进一步研究证实。
cell car ci n o ma [J ]．C an J Uro l ，2009，16(4)：4726—4732
综上所述，DOX 可调节MMPs 的活性与表达、影
Chang YS ，Tomaso E ，McDonaid DM ，et a1．Mosaic blood vessels i n
响肿瘤细胞增殖与凋亡及肿瘤血管生成，并通过多种 tumors ：Frequency of
cells in c o n t a c t with flowing blo o d[J ]．
信号转导途径影响恶性肿瘤的生物学行为。近年来 Proc Natl Acad Sei ，2000，97(26)：14608—14613
11
孙保存，张诗武，齐丽莎，等．内皮抑素和多西环素对黑素瘤微 恶性肿瘤性疾病如卵巢癌、肺癌等发病率逐年增高， 循环模式的影响及其机制[J ]．中华肿瘤杂志，2007，29(7)：500—
且预后差，致死率高。多西环素性能稳定、毒性小，且 504
价格便宜，因此如能证明其恶性肿瘤有效，将能 12 齐丽莎，张诗武，孙保存，等．内皮抑素和
多西环素抑制黑素瘤 为患者提供更为安全、有效，、便宜的抗癌药物，因而具 血管生成和瘤细胞增殖的研究[J]．中华肿瘤临床，2008，35(5)：
有重要的临床意义和应用前景。
28l 一284
参考文献
韩韬，秦大山，段国兰，等．四环素类化合物对膀胱癌EJ 细胞增殖
1
甘萍，李艾珊，聂桂丽，等．多西环素对乳腺癌移植瘤小鼠MMP 一 和金属酶活性的影响[J]．中国抗生素杂志，2001，26(2)：127一 2及TIMP 一2 mRN A 表达的影响[J ]．中国老年学杂志，2010，2
130
14
Sourdeval M ，Lemaire C ，Brenner C ，et a1．Mechanisms of doxycycline
(30)：182—184
2
张彩莲，戚好文，葛胜利，等．强力霉素对人非小细胞肺癌A549细
—induced cytotoxicity
human bronchial epithelial cells[J]．Fro nt
胞的增殖抑制及促凋亡作用[J]．科学技术与工程，2007，7(11)：
Biosci ，2006，11：3036—3048
2495—2498
De Paiva CS ，Corrales RM ，Villarreal AL ，et a1．Corticosteroid and
3 孙保存，张诗武，齐丽莎，等．内皮抑素和多西环素抑制黑素瘤 doxycyeline s u p
p r e s s MMP 一9 and inflammatory cytokine e x p
r e s s i o n ，
浸润转移相关蛋白表达的研究[J]．中华病理学杂志，2006，35 M APK activation in the corneal epithelium in experimental dry
e y e
(11)：677—680
[J]．Exp Eye Res ，2006，83(3)：526—535
4
李冬民Shen L ，Chen Y ，Lin
L ，et a1．Anti —invasion
and anti —tumor growth
Wu J ，Liu T ，Xie J ，et a1．Mitoehondfia and ealpains
mediate caspase effect of doxycycline t r e a t m e n t for human oral squamous ——cell carcino- —dependent apoptosis induced by doxycycline in HeLa cells[J]．Cell ma 一一in vitro and in vivo studies[J]．Oral Onc ology ，2010，46(3)：
Mol Life Sci ，2006，63(7～8)：949—957
178一184 17 1wasaki H ，Inoue H ，Mitsuke Y ，et a1．Doxycycline induces a p o p t o s i s
5
Yao J ，Shen F ，Young W ，et a1．Comparison of doxycycline and minocy — by w a y of caspase —-3
activation with inhibition of matrix metalloprotei--
cline in the inhibition of VEGF ——induced smooth muscle cell migra- in human T —lymphoblastic leukemia C CRF —C EM cells[J]．J
tion[J]．Neurochem Int ，2007，50(3)：524—530 Lab Clin Med ，2002，140(6)：382—386
6
Hoyt JC ，Ballering J ，Numanami H ，et a1．Doxycycllne modulates ni- Fife RS ，Rougraff BT ，Proctor C ，et a1．Inhibition of proliferation and induction of apoptosis by doxycycline in cultured human osteosarcoma
trie oxide producti on in murine lung epithelial cells[J]．J lmmunol ，
2006，176(1)：567—572
cells[J]．J Lab Clin Me d ，1997，130(5)：530—534
7
刘志勇，张诗武，张丹芳，等．多西环素对小鼠黑素瘤基质金属 Fife RS ，George W ，Sledge Jr ，et a1．Effects of doxycycline
h uman
ceils in vitro[J]．Ca nce r Le t t ，1998，127(1—2)：37
蛋白酶一2、基质金属蛋白酶一9表达和活性的抑制作用[J ]．中 p r o s t a t e
—41
华实验外科杂志，2008，25(11)：1427—1429
8 Fang J ，Shing Y ，Wi ed ers ch ai n D ，et a1．Matrix metalloproteinase 一 2 is (收稿：2011—11—23) required for the switch
to the
angiogenic phenotype in
t u m o r
model
(修回：2011—12—26)
(接第113页)
李玲，宋丽华，丁士超，等．癌胚抗原和细胞角蛋白1 9片段作为
9
Ardizzoni A ，Cafferata MA ，Tiseo M ，et
a1．Decline in serum c a r c i n o —
sci收录晚期非小细胞肺癌疗效评价指标的l 临床价值[J]．中华肿瘤杂
embryonic antigen and cytokeratin 19 fragment during chemotherapy 志，2010，32(11)：850—854
predicts objective r e s p o n s e and survival in patients with advanced
Finkelstein DM ，Ettinger DS ，Ruckdeschel JC ．Long —term s u r v i v o r s small cell lung can c e r[J ]．C an c e r ，2006，107(12)：2842—2849
in metastatic non —small —cell lung eastern cooperative
10穆新林，高占成，叶阮健．血清C EA 、CY FR A 21—1的变化与化疗 cology
g r o u p
s tu dy [J]．J Clin Onco l ，1986，4(5)：702—709 客观疗
陈天蛋效的相关性[J ]．中国肺癌杂志，2009，12(9)：1051—1054
14 Li J ，Chen P ，Dai CH ，et a1．Prognostic factors in elderly patients
11
Vollmer RT ，Govindan R ，Graziano SL ，et a1．Serum CYFRA 21—1
with advanced non —small cell lung treated with chemotherapy
in
advanced s t a g e non —small cell lung early m e a s u r e of [J ]．On co l og y ，2009，76(5)：355—362
sp on s e[J]．C li n Cancer Res ，2003，9(5)：1728—1733
(收稿：2011—11—16)
万方数据
豫公网安备41160202000603
站长QQ:729038198
关于我们
投诉建议