认为二恶英的毒性作用与AhR的结合有关[19]。AhR是一个配体激活的核转录因子，许多有机污染物都是它的配体。二恶英与AhR结合后，被激活的AhR与二恶英反应元件(dioxin response element,DRE)等蛋白结合，促进以细胞素P4501A1基因为首的多种遗传基因的表达，导致多种毒性反应。二恶英的雌激素样作用复杂多样，有时间、剂量依赖性，并因动物种属、细胞系属不同而不同，确切机制需进一步探索。对人类生殖、健康带来的影响须引起重视。 参考文献:
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22.性迷宫 电影 1999
刘 浩，金永堂 综述
异化翻译(安徽医科大学公共卫生学院劳动卫生与环境卫生学系，安徽 合肥 230032)
摘要: 人中肿瘤的遗传易感性除1%～2%是显性的遗传缺陷综合征所致外，绝大部分与低危险性的遗传性代谢酶基因多态性相关。目前国际上开始形成环境基因组学，其主要目的是进行环境应答基因的多态性研究，这些基因可影响人体对环境污染物的易感性，因而机体2环境的相互作用在微观上的表现，更重要的体现在基因2环境的相互作用。本文主要就常见肿瘤相关环境污染物代谢应答基因的多态性作一介绍。 关键词：肿瘤；代谢应答基因
中图分类号:R7301231 文献标识码: A 文章编号: 100121226(2003)0620328206
收稿日期:2003207214；修回日期:2003208231
作者简介：刘浩(19782)，男，在读研究生，研究方向：环境流行病学。
肿瘤是当前危害人类健康最严重的疾病之一。恶性肿瘤的发病率和死亡率在本世纪初仍将继续上升，以肺癌、结直肠癌、乳腺癌、胰腺癌和前列腺癌更为明显。肿瘤的发生是环境因素和遗传因素共同作用的结果。肿瘤的发生也是多基因之间交互作用的结果，并非由单基因所决定。代谢酶的多态性是肿瘤易感性的重要方面，它决定个体对环境污染物的不同易感性。此类代谢酶主要有细胞素P450、N2乙酰化转移酶、谷胱甘肽2S2转移酶和微粒体环氧化物水解酶等。本文就调控这些酶的代谢基因作一综述。钚239
1 细胞素P450
细胞素P450(cytochrome P450,CY P)是外源化合物I相代谢中最重要的酶系，具有多态性，人体内代谢致癌物的P450酶主要有CY P1A1、CY P1A2、CY P2D6和CY P2E1等。这些酶对不同种类致癌物的代谢有其特异性，它们中大部分基因多态性已被确认。
111 CYP1A1和CYP1A2
CY P1A1基因定位于人类第15号染体，具有芳烃羟化酶(AHH)活性，参与代谢活化多环芳烃(PAHs)如烟草中的苯并(a)芘，它是一种肝外氧化代谢酶，主要在肺组织内表达。CY P1A1基因表达的调控始于外源诱导剂(通常也是CY P1A1的代谢底物)与芳烃受体(AhR)结合之时，高亲和力受体意味着高诱导活性。与配体结合后,AhR通过芳烃受体核转运蛋白(Ah receptor nuclear transloca2 tor,ARNT)介导入核内，配体2受体复合物再与CY P1A1基因上游的异生物反应元件结合而激活转录。目前发现CY P1A1基因有4个位点具有多态性:①MspⅠ多态性：该多态性位于CY P1A1基因3′端非编码区[1]，具有3个基因型，缺乏MspⅠ位点的野生型纯合子(m1Πm1)为A基因型；有MspⅠ位点的突变型杂合子(m1Πm2)为B基因型；以及突变型纯合子(m2Πm2)的C基因型。②外显子7 (Ex on7)的多态性：该多态性是由于外显子7的血红素结合区的A→G转换，导致原编码区异亮氨酸(Ile)变为缬氨酸(Val)，故又称Ile2Val多态性[2]。Ex on7有3种基因型，即野生型纯合子(IleΠIle)、突变型杂合子(IleΠVal)和突变型纯合子(ValΠ
Val)。③AA多态性：是在非洲人和美籍非洲人中发现的一种特殊MspⅠ多态。④外显子7的4887位点多态，这是由于该位点上C→A颠换引起的多态性。
由于已经发现在白人体内CY P1A1等位基因变异体与肺癌发病率之间没有明显的相关性，因此，影响肺癌易感性的变异可能实际上与影响CY P1A1诱导性的基因多态性有关，而不是与CY P1A1基因本身有关。Naka2 chi等[3]研究发现日本人中具有C基因型的个体患肺癌的危险性是其它基因型的713倍。但在挪威、瑞典和芬兰人中则未发现这种联系。有文献报道CY P1A1多态性与乳腺癌[4]和子宫内膜癌[5]之间有联系，但尚待进一步证实。Sivaraman等[6]报道CY P1A1的MspⅠ多态性在夏威夷日本人中与大肠癌有关。Murata等[7]研究发现CY P1A1基因多态性合并G ST M1基因缺失型可能与日本人前列腺癌的易感性有关。
CY P1A2基因编码的酶是人肝脏中重要的P450酶之一，大概占P450酶系总量的15%，它参与代谢黄曲霉毒素B1(AF B1)、杂环胺、芳香胺和某些硝基芳香胺。CY P1A2基因在人肝脏中的表达变异程度可达40倍。Chida等[8]研究发现在日本人的CY P1A2基因5′端和内含子1处有多种变异等位基因。这些变异等位基因在其它种族中的出现频率和实际价值尚不清楚，但是CY P1A2在人肝脏中的表达水平以及在对外源物质(主要是其代谢底物)代谢速率的影响方面存在相当大的个体差异[9]。所以说CY P1A2的多态性可能是环境相关癌症的重要调节因子。研究结果显示CY P1A2多态性联合N2乙酰化转移酶(NAT2)多态性是致结肠癌危险性增加的重要因素。
112 CYP2D6
CY P2D6基因定位于人类染体22q1311，编码异喹胍羟化酶(debris oquine hydroxylase)，主要在肝脏表达。该酶能介导烟草中的前致癌物42(甲基硝胺)21(32吡啶基)212丁酮(NNK)的代谢活化。根据异喹胍在体内的代谢率,CY P2D6可分为两种表型。大部分个体具有至少一个完整的CY P2D6等位基因及其功能，称为强代谢型(extensive metabolizers,E Ms)；小部分个体有基因功能缺陷或基因缺失，称为弱代谢型(poor metaboli2 zers,PMs)。E Ms表型的代谢效率约是PMs的10～200倍。CY P2D6表型具有种族差异, 5%～10%的白人和<1%的亚洲人缺乏CY P2D6酶活性(也就是表型为PMs)，这是由于他们缺乏CY P2D6等位基因[10]。CY P2D6基因的弱代谢型(PMs)基因型在健康人(711%)和肝炎病毒携带者(1111%)中出现的频率比在肝炎患者(416%)和肝癌患者(112%)中出现的频率高[11]。已在CY P2D6基因位点发现15个等位基因，可以分为4类：正常酶活性型(CY P2D63WT、CY P2D63 L)、酶活性减低型(CY P2D63C、CY P2D63J、CY P2D63CHI)、酶活性缺失型(CY P2D63A、CY P2D63B、CY P2D63D、CY P2D63E和CY P2D63G等8种)和酶活性增高型(CY P2D63DU L)。
有研究表明CY P2D63A、CY P2D63B、CY P2D63D是失活基因，而野生型的CY P2D6是活化基因。1995年Agúndez等[12]报道CY P2D6基因多态性与肝癌的发生有关，携带活化基因的个体发生肝癌的危险性是携带失活基因个体的518倍。由此可见，携带2个或2个以上活化基因的个体患肝癌的危险性增加。携带有野生型基因纯合子的个体更倾向于发展成肝癌。由于E Ms表型个体的CY P2D6酶活性较
高，能激活亚硝胺等前致癌物，故有人认为E Ms表型个体患癌症(尤其是吸烟所致肺癌)的危险性较高。就目前的研究而言，对于CY P2D6多态性与肺癌易感性之间的关系存在较大分歧，特别当未能恰当考虑吸烟习惯时更是如此。
113 CYP2E1
CY P2E1基因定位于人类染体10q24132qter(qter指染体长臂末端)，该基因编码二甲基亚硝胺D2脱甲基酶，主要分布于成人肝脏。近年发现其在食管、胃、肠、肾、鼻腔等许多肝外组织有不同程度的表达。目前已发现CY P2E1的底物有70多种，其中通过烷基、去硝基等方式，使亚硝胺类前致癌物代谢活化为终致癌物的作用备受关注。有研究表明,CY P2E1基因存在多个限制性内切酶片段长度多态性(RF LP)位点，其中内含子6的DraⅠ和5′端的PstⅠ及RsaⅠ多态性可影响CY P2E1的表达。位于5′端的PstⅠ和RsaⅠ两种多态性都具有3种基因型：即A 基因型(纯合子野生型c1Πc1)、B基因型(杂合子c1Πc2)、C基因型(纯合子变异型c2Πc2)。它们的分布频率存在种族差异。内含子6的DraⅠ多态性也有3种基因型DD、C D、CC，其分布也有种族差异。
1995年Y u等[13]研究发现，具有A基因型的个体患肝癌的危险性是C基因型者的219倍，在吸烟人中，这种危险性则大大提高。同时，其研究还显示,DraⅠ多态性与肝癌无显著的关联。Uematsu等[14]对日本人的研究发现,DraⅠ的纯合子变异型能降低个体患肺癌的危险性，尤其是累积吸烟量很大的个体。
但是，在芬兰人中这种基因型的出现频率比日本人少得多。另外，在肺癌病人组和对照组中这种基因型的出现频率没有显著性差异，这点和瑞典人的研究是一致的。Wu等[15]发现CY P2E1DD基因型与肺癌的危险性增加有关，与其它基因型相比,DD基因型个体发生肺癌的危险性可高出214倍。有研究发现CY P2E1的RsaⅠ多态性的个体发生恶性表皮增生和食管癌的危险性比其余个体高4～6倍[16]。另外，有报道认为台湾人中RsaⅠ多态性与鼻咽癌的危险性增加有关。
2 Ⅱ相酶
Ⅱ相酶基因的多态性特别是谷胱甘肽S2转移酶(G STs)、N2乙酰化转移酶(NAT)的多态性已经阐明二、三十年了。
211 微粒体环氧化物水解酶
微粒体环氧化物水解酶(mEH)基因定位于人类染体1p112qter。mEH在细胞内主要存在于内质网中，在这里它可以和P450酶系发生联系，该酶在各组织和器官中都有不同程度的表达。mEH活性的分子学基础还没有完全弄清楚，但是，基因的多态性已经明确定位在mEH基因外显子3和外显子4处(EPHX)。表现为在外显子3中的113位点和外显子4中的139位点分别发生酪氨酸(T yr)变异为组氨酸(His)及组氨酸(His)变异为精氨酸(Arg)。这两个变异通过改变酶蛋白的稳定性而影响酶的活性,mEH的113位点变异使酶活性降低40%，而139位点变异使酶的活性增加25%。从为数不多的探讨EPHX多态
性与癌症之间联系的研究可以看出mEH在致癌过程中的双重角。有研究发现,mEH的113位点变异增加了黄曲霉毒素所致的肝癌的危险性，而降低了患卵巢癌的危险性[17]。Lin等[18]在研究中国人mEH 基因型与肺癌易感性的关系时发现，具有正常和高酶活性基因型的个体，其患肺癌的危险性显著增加。另外,mEH基因的多态性和丙型肝炎病毒(HC V)所致重症肝炎以及肝细胞癌(HCC)有明显的关联[19]。
212 谷胱甘肽S2转移酶
谷胱甘肽S2转移酶(G STs)是一类多功能的二聚体蛋白超基因家族，可分为胞浆型、胞膜型、线粒体型和白三烯4(LTC4)合成酶。其中胞浆型包括μ(G ST M)、α(G ST A)、π(G STP)和θ(G STT)4个同工酶。已发现μ、θ和π3个酶家族呈多态性分布。G STs具有水解、灭活化学致癌物代谢中的亲电子疏水化合物(如苯并芘、PAHs等)的功能。到目前为止，已发现4种G ST基因G ST M1、G ST M3、G STP1和G STT1都具有多态性。21211 G STM1
G ST M1基因定位于人类染体1p13，主要分布于肝脏。G ST M1基因有G ST M13A、G ST M13B和G ST M1缺失基因型(null geno2 type)3个等位基因,G ST M13A和G ST M13B 之间只在534bp处存在一个G→C颠换，表达的酶蛋白只差一个氨基酸，活性相同。具有缺失基因型的个体，不能表达G ST M1，缺乏G ST M1活性，从而不具备对致癌化合物的解毒功能。在不同种族的正常人中，缺失基
因型的频率波动很大，一般变动在35%～60%之间。最近的许多研究都发现具有G ST M1缺失基因型的吸烟者患癌症的危险性增加，但也有相反的报道[20]。根据目前资料估计约有17%的肺癌和膀胱癌都可能和G ST M1基因型有关[21]。尽管这些资料仅仅是提供了一个测量G ST M1基因对人潜在影响的初步方法，但是它们提示G ST M1基因的缺失实际上可能与很小的一部分癌症在体水平上相关。相反，在个体水平上G ST M1缺失基因型与相关癌症的危险性比预期的要小。21212 G STM3
G ST M3酶是人肺中含量最丰富的G STs 之一。作为一个从野生型G ST M33A等位基因异化而来的基因，变异等位基因G ST M33B 在内含子6处缺失3个碱基对。以前发现携带低表达水平的G ST M3增加了患肺腺癌的危险性[22]。最近的基因型研究结果显示，携带G ST M33B等位基因纯合子或杂合子的个体患喉癌和肺癌的危险性比纯合子野生型基因型者低[23]。
21213 G STP1
第3种多态G ST基因是G STP1基因，该基因编码一种异构重组体，众所周知，它能够代谢多种致癌化合物，如7,82二羟基29,102环氧B(a)P(BPDE)。如果G STP1是肺中含量最丰富的G ST异构重组体，那么可以预测它在吸入性致癌物的解毒方面有着重要的作用。除了野生型等位基因G STP13A外，又发现2个变异等位基因，分别为G STP13B和
G STP13C。G STP13B基因在104位点有A→G转换，导致异亮氨酸(Ile)变为缬氨酸(Val)；而G STP1
黑海番鸭3C除了此种碱基置换外，还有113位点的C→T转换，导致丙氨酸(Ala)变为缬氨酸(Val)[24]。这2个受影响的密码子都位于G STP1酶的亲电子结合区。
G STP13B等位基因的纯合子型个体比杂合子变异或野生型纯合子个体对B(a)P的终致癌物的解毒效率高。最近的一项研究表明，与对照组比较，具有G STP1低活性等位基因纯合子的个体患膀胱癌和睾丸癌的危险性比不具有G STP1低活性等位基因纯合子的个体增加了3倍。随后又有研究发现与肺癌和喉癌也有类似的相关性[25]。
21214 G STT1
G STT1基因的缺失多态性和在G ST M1基因中发现的相似。G STT1缺失基因型在不同种族的人中出现频率有很大差异，白人中是10%～20%[20]。G STT1酶参与对潜在致癌物(一卤甲烷和丁二烯)的反应性环氧化代谢物的解毒，它们都存在于烟草中。已经发现,G STT1缺失基因型与肺癌和喉癌危险性的增加有关[26]，但亦有相反的报道。
213 N2乙酰化转移酶
N2乙酰化转移酶(NAT)基因定位于人类染体8p211322311，包含能编码功能性NAT 酶的NAT1、NAT2基因以及不能编码功能性NAT酶的NATP假基因[27]。NAT酶能催化大量芳香胺类致癌物的灭活
和活化。NAT酶不仅是一种代谢酶，而且亦参与芳香胺化合物与DNA形成加合物的反应。NAT1和NAT2的等位基因多态性导致个体乙酰化代谢能力的差异,NAT酶可分为快乙酰化和慢乙酰化两种表型。乙酰化的表型和肿瘤易感性之间的关系十分复杂，不同的表型与不同组织的肿瘤有关，膀胱癌、喉癌、胃癌与慢乙酰化表型有关，结肠癌、乳腺癌则与快乙酰化表型有关。21311 NAT1
目前已有报道，人中有7种NAT1等位基因，其中NAT134是最常见的野生型基因，而在欧洲人中频率约为30%的NAT13 10则与NAT酶活性增加有关,NAT134与NAT酶活性降低有关。最近有数据显示能增加酶活性的NAT1310也是吸烟相关的膀胱癌和结肠癌的一个危险因素[28]。Bouchardy 等[29]研究发现，与纯合子NAT1快乙酰化等位基因的个体相比，具有慢乙酰化等位基因的个体患肺癌的危险性增高。
21312 NAT2
NAT2基因除了野生型等位基因NAT23 4外至少还有23个NAT2突变已经被发现。9个碱基置换中有7个会导致氨基酸序列的改变，其余2个碱基置换对氨基酸序列没有影响。快乙酰化型个体至少有一个野生型NAT234等位基因，而慢乙酰化型个体则有2个慢乙酰化相关的等位基因。NAT2慢乙酰化等位基因在不同人中的出现频率不同，从日本人的5%到埃及人的90%。NAT2快乙酰化基因型在中国人和日本人中的出现频率分别为92%和80%。最近的基因型研究结果显示，每天吸烟数量达到20支或20支
以上的NAT2慢乙酰化个体患乳腺癌的危险性增加。另外,NAT2慢乙酰化个体患间皮瘤和肝细胞癌(HCC)的危险性增加[30]。在H ou 等[31]的研究中又发现NAT2慢乙酰化个体患肺癌的危险性增加。
3 结语
综上所述，开展代谢应答基因多态性的研究，将利于阐明肿瘤的遗传易感性和发现多种环境污染物的生物标志物，从而利于保护肿瘤易感人。通常情况下，大多数致癌物的形成首先是通过Ⅰ相酶的活化(如P450酶)，然后再通过Ⅱ相酶(如G ST酶)的灭活进行的。因此,Ⅰ相酶与Ⅱ相酶之间的平衡决定了致癌物在体内的剂量，进而影响患肿瘤的危险性。另外，在研究毒物代谢酶多态性与肿瘤的关系时，不仅要考虑它们的单独作用，而且要考虑它们的联合作用。在中、低剂量的环境致癌物暴露水平下，个体肿瘤易
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