miR-577通过靶向调控HOXA1对乳腺癌
应用型英语丁保锋①
【摘要】 目的：探讨miR-577靶向调控HOXA1对乳腺癌MDB-MA-231细胞增殖、侵袭和迁移的
影响。方法：将体外培养的MDB-MA-231细胞分为对照组（未处理）、miR-NC组（转染miR-577模
拟物阴性对照）、miR-577组（转染miR-577模拟物）、miR-577+pcDNA组（转染miR-577模拟物和
pcDNA3.1质粒）和miR-577+HOXA1组（转染miR-577模拟物和pcDNA3.1-HOXA1质粒），采用实时荧
光定量PCR测定MDB-MA-231细胞中miR-577和HOXA1 mRNA的表达，Western blot测定HOXA1蛋 白表达，荧光素酶报告基因实验测定miR-577和HOXA1的靶向关系，CCK-8法测定MDB-MA-231细胞
增殖，流式细胞仪测定细胞周期分布，Transwell小室测定MDB-MA-231细胞侵袭和迁移。结果：与对照
组、miR-NC组相比，miR-577组细胞中miR-577表达水平、G0/G1期细胞百分比升高，HOXA1 mRNA
和蛋白表达水平、48与72 h细胞增殖活力、S期细胞百分比、侵袭细胞数和迁移细胞数均降低，差异
均有统计学意义（P<0.05）。与miR-577组、miR-577+pcDNA组相比，miR-577+HOXA1组中HOXA1
mRNA和蛋白表达水平、48与72 h细胞增殖活力、S期细胞百分比、侵袭细胞数和迁移细胞数均升高，
G0/G1期百分比降低，差异均有统计学意义（P<0.05）。结论：miR-577可通过靶向HOXA1抑制MDB-
MA-231细胞增殖、侵袭和迁移。
【关键词】 miR-577 乳腺癌 HOXA1 增殖 侵袭 迁移
Effects of miR-577 Inhibits Proliferation, Migration and Invasion of Breast Cancer MDB-MA-231
Cells by Targeting HOXA1/DING Baofeng. //Medical Innovation of China, 2021, 18(10): 013-018
[Abstract] Objective: To investigate the effects of miR-577 targeting HOXA1 on proliferation, invasion
and migration of breast cancer MDB-MA-231 cells. Method: MDB-MA-231 cells cultured in vitro were divided
into control group (untreated), miR-NC group (transfected negative control of miR-577 mimics), miR-577 group
(transfected miR-577mimics), miR-577+pcDNA group (transfected miR-577 mimics and pcDNA 3.1 plasmids)
and miR-577+HOXA1 group (transfected miR-577 mimics and pcDNA3.1-HOXA1 plasmids). The expression of
miR-577 and HOXA1 mRNA in MDB-MA-231 cells were detected by real-time fluorescence quantitative PCR,
the expression of HOXA1 protein was measured by Western blot, the targeting relationship between miR-577 and
HOXA1 was checked by double luciferase reporter gene assay, the proliferation of MDB-MA-231 cells was tested
by CCK-8, the cell cycle was examed by flow cytometry, the migration and invasion of MDB-MA-231 cells were
detected by Transwell chamber. Result: Compared with the control group and the miR-NC group, the expression
魔法米路米路level of miR-577 and the percentage of G0/G1 phase cells in the miR-577 group were increased, the expression
levels of HOXA1 mRNA and protein, the proliferation activity of cells at 48 and 72 h, the percentage of cells in the S
phase, the number of invaded cells and the number of migrated cells were decreased, the differences were statistical
significance (P<0.05). Compared with the miR-577 group and the miR-577+pcDNA group, HOXA1 mRNA and
protein expression levels, proliferation activity of cells at 48 and 72 h, percentage of cells in S phase, number of
invading cells and number of migrating cells in the miR-577+HOXA1 group were all increased, while percentage of宣毒发表汤
cells in G0/G1 phase was decreased, the differences were statistical significance (P<0.05). Conclusion: miR-577
can inhibit proliferation, invasion and migration of MDB-MA-231 cells by targeting HOXA1.
[Key words] miR-577 Breast cancer HOXA1 Proliferation Invasion Migration
First-author’s address: The Central Hospital of Jiamusi City, Jiamusi 154002, China
doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2021.10.004
①黑龙江佳木斯市中心医院 黑龙江 佳木斯 154002
通信作者：丁保锋
- 13 -
微小RNAs（microRNAs，miRNAs）是一类广泛分布于机体血液、组织和唾液中的内源性非编码RN
A，常被作为肿瘤早期诊断和预后不良的重要指标，也是肿瘤基因的潜在靶分子，其可通过碱基互补配对抑制翻译或降解靶mRNA参与包括乳腺癌在内的多种肿瘤的发生发展[1]。miR-577是miRNAs中的重要成员，被证实在肝癌、结肠癌和胶质母细胞瘤等肿瘤细胞增殖、侵袭和迁移过程中发挥着重要的抑制作用[2-3]。Yin等[4]证实miR-577在乳腺癌组织中低表达，与肿瘤大小、肿瘤分期和淋巴转移等有关，可通过靶向Rab25抑制癌细胞上皮间质转化和转移；但miR-577在乳腺癌中的作用及机制并不完全清晰。同源盒A1（HOXA1）是同源盒（HOX）基因家族成员，被证实在乳腺癌中异常高表达，通过调控癌细胞增殖、侵袭和迁移等促进肿瘤进展[5]。有研究指出，miR-577可通过靶向调控HOXA1表示抑制肝癌细胞侵袭和迁移，但其是否可能通过靶向调控HOXA1影响乳腺癌的发生发展尚不清楚[6]。因此，本研究以乳腺癌MDB-MA-231细胞为研究对象，通过观察miR-577与HOXA1的靶向关系，探讨miR-577通过靶向调控HOXA1对MDB-MA-231细胞增殖、侵袭和迁移等影响，以期为miR-577用于乳腺癌的靶点提供一定的实验依据，现报道如下。
1 材料与方法
1.1 材料与试剂 人乳腺癌MDB-MA-231细胞株购于美国ATCC，BCA蛋白浓度试剂盒购于上海碧云天公司，CCK-8试剂盒购于上海威奥生物公司，碘化丙啶购于北京索莱宝公司，Lipo2000购于美国Invitrogen公司，DMEM培养基购于美国Gibco公司，兔抗人HOXA1单克隆抗体购于美国Sigma公司，鼠抗人GAPDH单克隆抗体和羊抗鼠/兔IgG 二抗购于美国Santa Cruz Biotechnology公司。ECL 底物液
购于美国Thermo公司，Transwell购于美国BD Biosciences公司，反转录和qPCR试剂盒购于大连宝生物公司，Dual luciferase assays试剂盒购于美国Promega公司。PCR引物由上海生工公司合成。pcDNA3.1-HOXA1过表达载体质粒由上海北诺生物公司设计完成。miR-577模拟物及其阴性对照购于广州锐博生物公司。
1.2 方法
1.2.1 MDB-MA-231细胞培养与转染 实验分组：对照组（未处理）、miR-NC组（转染miR-577模拟物阴性对照）、miR-577组（转染miR-577模拟物），miR-577+pcDNA组（转染miR-577模拟物和pcDNA3.1质粒）和miR-577+HOXA1组（转染miR-577模拟物和pcDNA3.1-HOXA1质粒）。
1.2.2 实时荧光定量PCR测定miR-577和HOXA1 mRNA的表达 取转染后的MDB-MA-231细胞于EP管中，应用Trizol试剂提取细胞总RNA。将定量后的RNA作为模板，参照逆转录试剂盒说明书合成cDNA。取稀释10倍的cDNA 4 μL作为模板，并与100 μm的上下游引物各0.4 μL、SYBR Green qPCR Master Mix（2×）10 μL和ddH2O 5.2 μL混匀配成20 μL的PCR反应体系；并按照94 ℃、6 min，94 ℃、30 s，60 ℃、30 s，共40个循环的反应条件行溶解曲线。程序完成后，以U6和GAPDH为内参，2-△△Ct法进行数据分析。miR-577引物序列（F：5’-AC CGCGCGCGCGTAGATAAAATATTGG-3’，R：5’-ATCCAGTGCAGGGTCCGAGG-3’），U6引物序列（F：5’-CGCTTCGGCAGCACATATAC-3’，
R：5’-AAATATGGAACGCTTCACGA-3’），HOXA1引物序列（F：5’-TCCTGGAATACCCCATACTTAGCA-3’，R：5’-GCCGCCGCAACTGTTG-3’）和GAPDH引物序列（F：5’-TGACTTCAACAGCGACACCCA-3’，R：5’-CACCCTGTTGCTGTAGCCAAA-3’）。
1.2.3 Western blot测定HOXA1蛋白的表达 将收集到的MDB-MA-231细胞以磷酸缓冲液洗涤后，加入预冷的细胞裂解液抽取总蛋白。根据BCA蛋白检测试剂盒说明书对总蛋白的浓度进行定量。取50 μg蛋白样品行12%SDS-PAGE电泳（120 V，2 h）分离后，转PVDF膜（250 mA，1.5 h）。转入含50 g/L脱脂奶粉的TBST封闭液中室温作用1 h。将膜转入封闭液稀释工作浓度分别为1︰500和 1︰1 000的HOXA1抗体和GAPDH抗体，4 ℃下孵育过夜。再转入封闭液稀释1︰5 000的二抗常温孵育2 h。将ECL工作液滴加到PVDF膜上，置于暗室内显影、曝光。采用凝胶成像系统扫描分析HOXA1蛋白的表达水平。
1.2.4 CCK-8法测定MDB-MA-231细胞增殖情 况 采用胰蛋白酶消化收集转染48 h后的各组MDB-MA-231细胞，以每孔10 000个细胞密度接种至96孔细胞板上，每组设置5个平行孔。放入培养箱内分别培养24、48、72 h后，每孔加入10 μL CCK-8试剂反应4 h后，上机于450 nm波长处检测
- 14 -
各组细胞的光密度值。重复检测3次。
1.2.5 流式细胞仪测定MDB-MA-231细胞的周期变化 以磷酸缓冲液（预冷）洗涤收集到的各组MDB-MA-231细胞后，预冷的70%乙醇固定细胞12 h。经磷酸缓冲液洗涤后，以碘化丙啶对细胞染30 min，上机于488 nm处检测各组MDB-MA-231细胞的周期变化。
1.2.6 Transwell小室测定MDB-MA-231细胞侵袭迁移情况 将转染48 h后的各组MDB-MA-231细胞制成浓度为3 000个/mL的细胞悬液。取200 μL 细胞液加入以基质胶包被或不包被的Transwell小室上室中，另取含胎牛血清的培养液600 μL加入到小室下室中。放入培养箱中培养过夜。将小室取出，小心擦去上室内残留的细胞，经4%多聚甲醛固定和0.5%结晶紫后，显微镜下随机选取5个视野统计下室面的细胞数量，结果取均值。
1.2.7 荧光素酶报告基因实验测定miR-577与HOXA1的关系 应用TargetScanHuman软件预测到miR-577与HOXA1的3’-UTR存在互补的核苷酸序列。构建突变型HOXA1-MUT和野生型HOXA1-WT的HOXA1 3’-UTR荧光素酶报告载体，参照Lipo 2 000说明书行miR-577+HOXA1-MUT（共转染miR-577模拟物和HOXA1-MUT）、miR-577+HOXA1-WT（共转染miR-577模拟物和HOXA1-WT）、miR-NC+HOXA1-MUT（共转染miR-577模拟物阴性对照和HOXA1-MUT）和miR-NC+HOXA1-WT（共转染miR-577模拟物阴性对照和HOXA1-WT）四组共转染，培养箱内常规培养48 h后，根据Dual luciferase assays试剂盒说明书测定各组细胞的荧光素酶活性。
1.3 统计学处理 采用SPSS 2
2.0软件对所得数据进行统计分析，计量资料以（x-±s）表示，两组间比较采用独立样本t检验，组间多重比较采用SNK-q，多组间比较使用单因素方差分析；计数资料以率（%）表示，比较采用χ2检验。以P<0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 转染后MDB-MA-231细胞中miR-577和HOXA1的表达结果 与对照组、miR-NC组相比，miR-577组细胞中miR-577的表达水平均显著升高，而HOXA1 mRNA和蛋白的表达水平均显著降低（P<0.05）；与miR-577组、miR-577+pcDNA组比较，miR-577+HOXA1组细胞中miR-577水平差异均无统计学意义（P>0.05），而HOXA1 mRNA和
蛋白的表达水平均显著升高（P<0.05）；而miR-NC 组与对照组比较，miR-577组与miR-577+pcDNA 组比较，miR-577表达、HOXA1 mRNA和蛋白表达水平的差异均无统计学意义（P>0.05）。见图1、表
1。
图1 Western blot检测HOXA1蛋白的表达表1 各组MDB-MA-231细胞中miR-577和HOXA1的相对表达量
（x-±s）
组别miR-577HOXA1 mRNA HOXA1蛋白
对照组 1.03±0.09* 1.01±0.07* 0.67±0.04*
miR-NC组 0.99±0.05* 0.98±0.06* 0.64±0.05*
miR-577组 2.85±0.29 0.32±0.03# 0.26±0.03# miR-577+pcDNA组 2.78±0.32 0.31±0.02# 0.28±0.03#
miR-577+HOXA1组 2.76±0.360.69±0.050.55±0.04 F值44.030141.42777.500
P值0.0000.0000.000
*与miR-577组比较，P<0.05；#与miR-577+HOXA1组比较，P<0.05。
2.2 miR-577与HOXA1的靶向关系 经TargetScanHuman软件预测发现，miR-577与HOXA1 3’ UTR存在互补核苷酸序列，见表2。miR-NC+HOXA1-WT组荧光素酶活性值为（0.98±0.06），miR-577+HOXA1-WT组荧光素酶活性值为（0.39±0.03），miR-NC+HOXA1-MUT组荧光素酶活性值为（0.96±0.06），miR-577+HOXA1-MUT组荧光素酶活性值为（0.94±0.05）。与miR-NC+HOXA1-WT组相比，miR-577+HOXA1-WT组细胞的荧光素酶活性显著降低（P<0.05）；而miR-NC+HOXA1-MUT组与miR-577+HOXA1-MUT组细胞荧光素酶活性比较，差异无统计学意义（P>0.05）；四组间比较差异有统计学意义（F=92.255，P=0.000）。
2.3 miR-577靶向调控HOXA1对MDB-MA-231细胞增殖的影响 miR-577组与对照组、miR-NC 组相比，miR-577+HOXA1组与miR-577组、miR-577+pcDNA组相比，细胞在24 h作用时间下增殖活力差异均无统计学意义（P>0.05）。在48、72 h 作用时间下，miR-577组的细胞增殖活力较对照组、miR-NC组均明显减弱（P<0.05），miR-
nbp- 15 -
577+HOXA1组较miR-577组、miR-577+pcDNA组均显著增强（P<0.05）；而miR-NC组与对照组相比，miR-577+pcDNA组与miR-577组相比，细胞增殖活力差异均无统计学意义（P>0.05）。见表3。
表2 miR-577与HOXA1 3’ UTR的结合位点
基因互补的核苷酸序列结合位点HOXA15’-GGAAUCUUCUCAUCUUUUAUCUA-3’743-750 of HOXA1 miR-5773’-GUCCAUGGUUAUAAAAUAGAU-5’3’ UTR
表3 不同作用时间下各组MDB-MA-231细胞的OD值（x-±s）组别24 h48 h72 h
对照组0.28±0.03 0.68±0.06* 1.19±0.08*
miR-NC组0.27±0.02 0.65±0.05* 1.16±0.09*
miR-577组0.31±0.03 0.35±0.03# 0.63±0.05# miR-577+pcDNA组0.29±0.03 0.37±0.03# 0.59±0.05#
miR-577+HOXA1组0.26±0.020.48±0.040.78±0.06 F值 1.58637.31153.669
P值0.2520.0000.000
*与miR-577组比较，P<0.05；#与miR-577+HOXA1组比较，P<0.05。
2.4 miR-577靶向调控HOXA1对MDB-MA-231
细胞周期的影响 miR-577组、miR-577+pcDNA组
和miR-577+HOXA1组中G0/G1期细胞百分比均显
著高于对照组、miR-NC组，S期细胞百分比均显
著低于对照组、miR-NC组（P<0.05），G2/M期细
胞百分比与对照组、miR-NC组比较，差异均无统
计学意义（P>0.05）；miR-577+HOXA1组中G0/G1友商网在线会计
期细胞百分比较miR-577组、miR-577+pcDNA组
显著降低，S期细胞百分比较miR-577组、miR-
577+pcDNA组显著升高（P<0.05），G2/M期细胞百
分比与miR-577组、miR-577+pcDNA组比较，差
异均无统计学意义（P>0.05）；而对照组与miR-NC
组、miR-577+pcDNA组与miR-577组G0/G1期、S
期及G2/M期细胞百分比比较，差异均无统计学意
义（P>0.05）。见表4。
表4 不同时相各组MDB-MA-231细胞的百分比[%，（x-±s）]
组别G0/G1期S期G2/M期
对照组45.35±2.7638.45±2.2216.18±1.62
miR-NC组44.58±2.2537.26±2.1818.15±1.58
miR-577组60.76±2.53*#△22.65±1.48*#△16.55±1.36 miR-577+pcDNA组61.12±2.06*#△23.96±1.52*#△14.83±1.05
miR-577+HOXA1组52.54±2.35*#30.52±2.03*#16.94±1.38 F值33.24043.697 2.182
P值0.0000.0000.145
*与对照组比较，P<0.05；#与miR-NC组比较，P<0.05；△与miR-577+HOXA1组比较，P<0.05。
2.5 miR-577靶向调控HOXA1对MDB-MA-231细
胞侵袭和迁移的影响 与对照组、miR-NC组相比，而miR-577组侵袭细胞数和迁移细胞数中均显著减少（P<0.05）；与miR-577组、miR-577+pcDNA组相比，miR-577+HOXA1组中侵袭细胞数和迁移细胞数显著增多（P<0.05）；而对照组与miR-NC组相比，miR-577组与miR-577+pcDNA组相比，差异均无统计学意义（P>0.05）。见表5。
表5 各组MDB-MA-231细胞的侵袭细胞数和迁移细胞数
[个/视野，（x-±s）]
组别侵袭细胞数迁移细胞数
对照组 125.57±12.78* 154.36±15.12*
miR-NC组 122.36±10.05* 149.75±16.36*
miR-577组 67.54±8.22# 79.65±9.05#
miR-577+pcDNA组 65.87±9.05# 78.22±8.86#
miR-577+HOXA1组92.15±6.48113.38±10.26 F值27.09626.389
P值0.0000.000
*与miR-577组比较，P<0.05；#与miR-577+HOXA1组比较，P<0.05。
3 讨论
乳腺癌是一种起源于乳腺腺上皮组织的恶性肿瘤，多见于女性；近年来其发病率有升高和年轻化的趋势，严重威胁着女性身体健康[7-9]。深入探讨乳腺癌的发生发展机制，寻新的有效的靶点对乳腺癌具有重要意义。近年来，miR-577在肿瘤发生发展中的作用逐渐引起关注。在胃癌的研究
中，何银平等[10]证实，miR-577表达下调，且与肿瘤TNM分期、淋巴结转移等有关，上调其表达可通过下调β-catenin抑制癌细胞侵袭；Yu等[11]指出，miR-577过表达可通过靶向调控E2F3诱导癌细胞阻滞于G1期抑制胃癌细胞增殖。Wang等[12]在非小细胞肺癌的研究发现，miR-577表达下调，上调其表达可通过调节Wnt2b介导的Wnt/β-catenin 途径抑制细胞增殖、侵袭、迁移和上皮间充质转化。在甲状腺乳头状癌研究中，miR-577表达下降，其过表达可通过靶向调控Sphk2抑制癌细胞增殖、侵袭和迁移[13]。另外，miR-577在肿瘤发生发展中的抑癌作用在肝癌、结肠癌和胶质瘤等中也得以证实[14-16]。本研究结果显示，miR-577过表达可抑制
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乳腺癌MDB-MA-231增殖、侵袭、迁移并诱导细胞周期阻滞于G0/G1期，这提示，miR-577在乳腺癌发生发展过程中也发挥着与上述文献相似的抑癌作用。
HOX基因家族是一类与肿瘤发生发展关系密切的转录调节因子，通过结合DNA调控相关基因表达，在细胞增殖、侵袭和迁移等过程中发挥着重要作用[17-18]。HOXA1是HOX基因家族成员，其异常表达也往往影响着肿瘤的恶性进展。研究显示，HOXA1在胃癌组织中的蛋白阳性表达率明显升高，且其高表达的患者3年生存率明显低于低表达患者，其促进胃癌发展进程[19]；AFAP1-AS1在口腔鳞状细胞癌中表达升高，敲低其表达可通过竞争性吸附miR-145进而抑制HOXA1的表达降低口腔鳞状细胞癌
细胞的增殖、迁移和侵袭能力，AFAP1-AS1/miR-145/HOXA1轴为口腔鳞状细胞癌的提供了潜在分子靶点[20]；miR-100可通过靶向抑制HOXA1阻碍非细胞肺癌细胞的增殖、侵袭和迁移能力，miR-100/HOXA1轴在非细胞肺癌细胞中发挥抑癌基因作用[21]；HOXA1在乳腺癌中异常高表达，在肿瘤细胞增殖、侵袭和迁移过程中发挥着重要的促进作用，敲低其表达可抑制乳腺癌的恶性进展[22]。猜测miR-577可能通过靶向HOXA1调控细胞增殖、侵袭和迁移进而影响乳腺癌的进展。为了探讨miR-577抑制乳腺癌进展的分子机制，本研究通过生物信息学软件预测到miR-577与HOXA1 3’ UTR 存在互补核苷酸序列，荧光素酶报告基因实验证实，HOXA1是miR-577的一个潜在靶基因。同时，过表达HOXA1后miR-577对MDB-MA-231细胞增殖、侵袭和迁移的作用均明显得到部分逆转。这提示，miR-577可通过靶向调控HOXA1抑制MDB-MA-231细胞增殖、侵袭和迁移。
综上所述，HOXA1是miR-577的潜在靶基因，miR-577可通过靶向HOXA1抑制乳腺癌MDB-MA-231细胞增殖、迁移和侵袭。该结果可能为miR-577有望成为乳腺癌的候选基因提供重要的参考依据。
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