洪晓冰卜，杨琛儿〃，杜佳虹2，余泽林、符红波\陈杰3(1.汕头大学第二附属医院药学部，广东汕头515041;2.汕头大学医学院，广东汕头515041 ;3.中山大学第一附属医院药学部，广东广州510080)
摘要：法匹拉韦是一种新型广谱抗病毒药物，本文从法匹拉韦的药理作用与药代动力学特征、临床应用、新型冠状病毒肺 炎的理论依据进行分析和总结，为临床上应用法匹拉韦新型冠状病毒肺炎的安全性及有效性提供参考，提出对不同人 给予合理用药和监护建议。法匹拉韦新型冠状病毒肺炎有一定作用，其适应证、最佳使用剂量、特殊人用药及联合用 药上还需要更多的研究和探索。 关键词：新型冠状病毒肺炎；法匹拉韦；抗病毒药物；合理用药；药学监护
中图分类号：R969 文献标志码：A 文章编号：1674-229X( 2020) 12-0837-04
D oi： 10.12048/j.issn.l674-229X.2020.12.010
Application Evaluation and Pharmaceutical Care of Favipiravir in COVD)-19
HONG Xiaobing1*,YANG Chener2*,DU Jiahong2,YU Zelin1,FU Hongbo1,CHEN J ie3 ({.Department o f Pharmacy, The Second Affiliated Hospital o f Shantou University o f Medical College y Shantou y Gua
ngdong515041, China；2. Shantou University Medical College,Shantou, Guangdong515041, China；3. Department o f Pharmacy, The First Affiliated Hospital, Sun Yat-sen Universityy Guangzhou, Guangdong 510080, China)
A B S T R A C T：F av ip irav ir is a new broad spectrum antiviral drug. T his article illu strates th eo retical foundation for the treatm en t of C O V ID-19 from pharm acological activ ity, pharm acokinetic c h a ra c te ristic s, an d c lin ical a p p lic a tio n.lt provides referen ce for the safety and availability m edication in clinical application of favipiravir to C O V ID-19 an d sum m aries reaso n ab le recom m endation of favipiravir in therapy for different p eo p le.F av ip irav ir show ed significantly treatm en t effects on C O V ID-19, b ut th e in d icatio n s, optim al d o sa g e, drugs usage with special in dividuals and drug com bination need m ore explorations.
K E Y W O R D S：C O V ID-19；fav ip irav ir；antiviral d ru g；rational d rug u s e；p h arm aceu tical care
法匹拉韦（又称“法维拉韦”）是一种新型广谱 抗RNA病毒药物，原研药物AVIGAN®由富士胶片 集团富山化学工业株式会社开发，作为日本的国家 战略储备药物，并被纳入《日本新型冠状病毒疾病治 疗方案》[1]。2020年2月，法匹拉韦作为具有潜在 疗效的药物，疫情期间在中国批准上市，并被纳人
《军队支援湖北医疗队新型冠状病毒感染疾病诊疗 方案》。本文结合国内外相关资料，从法匹拉韦的药 理作用、药代动力学、临床应用、新型冠状病毒 肺炎的理论依据及用药监护方面进行分析和总结，以期为临床安全、有效用药提供参考。1药理作用与药代动力学特征
法匹拉韦是一种新型抗病毒药物，体外具有抑 制沙粒病毒、布尼亚病毒、虫媒病毒、甲病毒属、小核 糖核酸病毒、诺如病毒等多种病毒的作用[w]。法匹 拉韦在细胞中被磷酸化成活性形式favipiravir-rtp，可 能被错误地整合在新生的病毒RNA中，或者通过与 保守的聚合酶结构域结合，具有选择性和强效抑制 RNA聚合酶（RdRP)，从而阻止病毒RNA复制和转 录中核苷酸的整合，最终抑制病毒的复制。由于 RdRP结构域在人类细胞中不存在，并且在RNA病 毒中是保守的，这种针对病毒RNA聚合酶的独特机
第三世界论坛
基金项目：广东省医学科学技术研究基金项目（A2019154)；汕头市医疗卫生科技计划项目（汕府科〔2020〕66号-23)
作者简介：•并列第一作者：洪晓冰，主管药师，研究方向：丨C U临床药学、心血管药理，Tel:0754-889丨5672,E-mail: xiaobinghong@ 126. com；杨深儿，衣科生，研究方向：临床医学，E-mail:********************通信作者：陈杰，副主任药师，研究方向：IC U临床药学，Tel ：************-8430； E-mail ：*****************
今日药学2020年12月第30卷第12期Pharmacy Today, 2020 Dec, Vol. 30 No. 12•837 •
制使法匹拉韦成为一个有吸引力的候选药物>5]。
成人口服吸收快，人血清蛋白结合率在〇.3~ 30 jJ L g.ml/1的浓度下为53.4%~54.4%。法匹拉韦 不经过细胞素P450单加氧酶系（CYP450)代谢，主要由醛氧化酶（AO)代谢，部分由黄嘌呤氧化酶(XO)代谢，AO活性的最大个体差异为12倍。主要 代谢物M1(6-氟-3，5-二羟基-2-吡嗪甲酰胺）是一种 无活性的终产物，在尿液中排出，很少以原形排出。健康成人连续7 d给药，第7天后48 h，原药和氢化 物的累积尿排泄率分别为0.8%和53.1%。葡萄糖醛酸是氢化物以外的代谢产物，在人血桨和尿液中被发现[M]。
2上市情况
截至2020年3月，查询日本药监局（PMDA)[8]、美国食品药品监督管理局（FDA)[9]、中国国家药品 监督管理总局[1°]和欧洲药品管理局（£\1£八）[11]官 网，收录法匹拉韦药物品种信息见表1。推荐使用 剂量均为成人第1天给药1 600 mg，bid；第2~5天，600 mg,bid〇
表1法匹拉韦上市国家、剂型、给药途径、上市时间及适应证
国家 剂型 给药途径 上市时间 适应证
中国 n i2020年2月成人新型或复发流感，仅用于其它抗流感病毒药物无效或效果不佳时日本 片剂 口服 2014年3月流感，仅用于其他的抗流感病毒药无效或效果不佳时
3新型冠状病毒肺炎的推荐依据
3.1病毒类型
冠状病毒属于冠状病毒科，因电镜下病毒颗粒 形似王冠而得名。冠状病毒是包膜，单股正链RNA 病毒，根据遗传学特点分为《、P、7和S属。新型冠 状病毒（SARS-CoV-2)与2003年爆发的严重急性呼 吸综合征冠状病毒（SARS-CoV)冠状病毒隶属P系，通过ACE2受体进人细胞，人感染冠状病毒常会引 起呼吸系统疾病[12]。从理论讲，法匹拉韦对各种 RNA病毒均有潜在的抑制作用，因此其可作为目前 新型冠状病毒的参考。
3.2体外试验
法匹拉韦被证明对季节性甲型和乙型流感实验 室菌株（包括对金刚烷、奥司他韦和扎那米韦耐药 株）、埃博拉病毒(EB0V)具有抗病毒活性，法匹拉韦 无法改变流感病毒对NA抑制剂的敏感性[〜4]。最 新研究证明法匹拉韦在体外对SARS-C〇V-2的临床 分离株的抗病毒效能，在不同浓度的法匹拉韦中，用 nCoV-2019BetaCoV/Wuhan/WlV04/20192 以 0.05 的多重感染(M0I)感染Vero E6细胞，法匹
拉韦的EC% = 61.88 j j l M，半数细胞毒性浓度（CC5Q)>400 pM，选 择性指数（S/) >6_46，可有效抑制Vero E6细胞 (ATCC-1586)的 SARS-C〇V-2 感染[|5]。
体外试验显示法匹拉韦可浓度和时间依赖性 地、不可逆地抑制醛氧化酶活性，并且浓度依赖性地 抑制了 CYP2C8，但未发现法匹拉韦对X0的阻碍作•838 •Pharmacy Today^2020 Dec^Vol.30 No. 12用，对 CYP1A2、2C9、2C19、2D6、2E1 及 3A 的阻碍 作用也很弱，对本药代谢物的氢氧化物的CYP1A 2、2C8、2C9、2C19、2D6、2E1以及3A的阻碍作用很 弱，未观察到本药对CYP的诱导作用[6]。
3.3 动物模型
在既往实验中，法匹拉韦对甲型流感病毒H7N9、H1N1pdm09、H3N2、H5N l的小鼠感染模型显 示出效果[6]。用缺乏I型干扰素受体(IFNAR)的 小鼠作为埃博拉病毒诱导疾病的体内模型，感染后 第6天开始给药可使病毒迅速清除，降低疾病严重 的生化参数，并100%防止动物出现致死结果[16]。在动物实验中，该药物服用后在各组织广泛转移，在 用药后0.5 h后达到峰值，肺内血浆浓度比为0.51，药物服用后迅速转移到被认为是感染部位的呼吸系 统。给药后24 h，除骨骼外，各组织中浓度均降至最 大浓度的2.8%以下[6]。值得注意的是，仓鼠急性沙 状病毒感染模型中，法匹拉韦在血浆中的浓度和病 毒载量呈负相关[7]。
王朝抢劫案3.4既往临床数据
根据临床回顾性资料分析，法匹拉韦能提高感 染埃博拉病毒患者的生存率[17]。1项针对严重季 节性流感患者单用奥司他韦（128例）与法匹拉韦联 用奥司他韦（40例）的前瞻性研究显示，联合组 第14天的临床改善高于单药组（62.5% 42.2%,_P=0.024 7)；联合用药组第10天未检测到病 毒RNA的比例高于奥司他韦组（67.5%m21.9%,
今日药学2020年12月第30卷第12期
户<0.01)；在死亡率或其他结果方面未观察到显著差 异。结果表明与奥司他韦单药相比，法匹拉韦和 奥司他韦联合可加速重症流感患者的临床康 复[18]。法匹拉韦2例严重发热伴血小板减少综 合征（severe fever with thrombocytopenia syndrome, SFTS)患者，患者病毒学、免疫学及症状恢复良好，提 示法匹拉韦为SFTS的潜在有效药物[19]。
3.5最新临床研究
截至2020年3月22日，经WHO临床试验数据 库（apps.who.int/trialsearch/ )、美国临床试 验数据库（v/)、中国临床实 验注册中心网站（/index.as-px)进行检索，目前针对新型冠状病毒肺炎（COVID-19)有10项，包括探索性研究和I I期临床试验。1项随
机临床试验比较法匹拉韦与阿比多尔对CO-VID-19的疗效，法匹拉韦组（第1天给药1 600 mg，bid；第2天起600 mg,bid，持续7~ 10 (1。）7天临床康复率高于对照组（71.43% vs 55.56%)，且对于普 通C0VID-19患者和C0VID-19合并高血压和/或糖 尿病患者，法匹拉韦组减少发烧和止咳的时间明显 短于对照组，但辅助氧或无创通气率的差异无 统计学意义。不良反应有血清尿酸升高、肝功能试 验（ALT和/或AST升高）、精神症状反应、消化道 反应（恶心、抗酸、胀气），大部分患者出院后会消 失。结果表明未经抗病毒的普通C0VID-19患 者，法匹拉韦可视为首选药[20]。1项开放非随机对照 研究比较法匹拉韦(35例）与洛匹那韦/利托那韦(45 例）C0VID-19的疗效，法匹拉韦组[第1天给药 1 600 mg,bid；第2~ 14天600 mg,bid并联合干扰素 (IFN)-a500万U，bid]比对照组病毒清除时间短[中 位数:4(2.5~9)d与 l l(8~13)d,f><0.001]：法匹拉韦 组比对照组胸部影像学也有显著改善，改善率分别为 91.43%和62.22%。多变量Cox回归分析显示法匹拉 韦与病毒清除速度有关。法匹拉韦组出现4例不良 反应，少于对照组25例，分别为2人腹泻、1人肝脏损 伤、1人饮食不良。结果表明法匹拉韦在新型冠状病 毒中显示出较好的效果[21]。
综上所述，根据体外研究数据、动物模型试验和 临床研究表明，法匹拉韦对C0VID-19有一定抗病 毒疗效，但目前使用法匹拉韦抗新型冠状病毒还属 于经验用药，且对特殊体的用法和用量未明确，其 今日药学2020年12月第30卷第12期最佳剂量和安全性、有效性还有待更多研究证明。
4常见不良反应与药学监护
法匹拉韦常见不良反应为血中尿酸增加，腹泻，中性粒细胞减少，AST(GOT)增加，ALT(GPT)增加，异常行动（主要在发烧后2 d内出现，学龄儿童和未 成年男性多见）等。较少见的不良反应有出疹、恶 心、呕吐、腹痛、白细胞数目增加，网织红细胞数量减 少、单核细胞数目增加等[6>21]。在动物实验中发现 法匹拉韦导致幼龄动物发生精巢的病理组织学的变 化和精子异常，有通过停药恢复或恢复的倾向[6]。
法匹拉韦使用中应重点做好以下监护：（1)为 了防止异常行动引起的跌落等事故，向患者和家属 说明:①有可能发生异常行动;②居家疗养时，至少 要在发烧后2天内，监护人等要采取防止跌落等事 故的对策。（2)痛风或痛风病史的患者和患有高尿 酸血症的患者慎用，如使用应定期检查尿酸水平。
(3)注意腹泻的发生，及时补充电解质，并与其他诱 因鉴别。（4)长期或大剂量服用时定期检查血常规 (中性粒细胞计数、白细胞计数、网织红细胞计数、单核细胞计数）（5)可能怀孕的妇女服药前进行妊 娠检查。（6)男性用药后性交必须佩戴避孕套，且 不与孕妇进行性交。
5用法用量与药学监护
5.1推荐用法
《日本新型冠状病毒疾病方案》推荐用法为第 1天给药 1 800 mg,bid；第 2~ M天给药 1 600 mg,
bid。对于口服困难的患者，将药物溶解到55 t的水中制作 悬浮液(简单悬浮法）。鼻饲法将胃管插人患者体内，缓慢注人悬浮液，最后用5 mL水洗涤鼻胃管[1]。《军 队支援湖北医疗队新型冠状病毒感染疾病诊疗方 案》推荐用法为成人第1天给药1 600 mg，bid；第 2~ 14天给药 600 mg,bid。
S.2特殊人用法
老人：一般情况下，高龄的生理功能多数会下降，要边观察患者的状态边给药。
孕妇、哺乳期妇女：在动物实验中发现法匹拉韦 的致畸性，对孕妇或者可能怀孕的妇女不宜用药。女性给药期间以及给药结束后的7 d内，进行性交 时要采用最有效的避孕法。药物的主要代谢物氢化Pharmacy Today,2020 Dec,Vol.30 N o A2' 839‘
物会转移到母乳中，哺乳期妇女服用后应当暂停哺 乳，乳汁也应丢弃[6]。
肝功能不全的患者：对健康成年人和轻、中、重 度肝功能不全患者给予相同剂量和给药方式，给药 若干天后肝功能不全最大药物浓度和AUC均高于 健康人，对肝功能不全的患者，应根据具体情况进 行合适的剂量调整[6]。
儿童：需要根据具体情况进行合适的剂量调整。
重症患者：持续静脉血液滤过过程，法匹拉韦的 最大血浆浓度远低于健康成人，清除率是健康成人 的3倍，较高的清除率和分布容积可能导致药物浓度低于最佳水平，进而影响疗效，必要时加大服用剂 量以维持药物浓度在有效范围中，在抗埃博拉病毒 中尚未发现大剂量的法匹拉韦对人体的危害[2M3]。
6合并用药的药物相互作用[6]
法匹拉韦与药物联用时，与不同的药物相互作 用发生，如本药会降低茶碱、肼苯哒嗪的血药浓度, 提高醋氨酚、奥司他韦、炔诺酮/炔雌醇、瑞格列奈的 血药浓度。临床应引起注意，避免不良相互作用发 生，见表2。
表2法匹拉韦与其他药物的相互作用
药物名称临床症状机制和危险因素
吡嗪酰胺
瑞格列奈
茶碱
泛昔洛韦舒林酸血中尿酸值升高
瑞格列奈血药浓度升高，可能出现副作用
法匹拉韦血药浓度升高，可能出现副作用
归原有机奶
降低泛昔洛韦和舒林酸的疗效
同时促进肾小管中尿酸的再吸收
抑制CY P2C8使瑞格列奈在血中浓度上升
X O的相互作用使法匹拉韦在血中浓度上升
抑制A O降低泛昔洛韦和舒林酸的活性成分在血中的浓度。
7总结使用法匹拉韦病毒性疾病的常规应用，见图1，
陆德明综上所述，作为一个新型的广谱抗RNA病毒药 物，法匹拉韦尚未在临床上发现耐药性的产生，仅在 体外不断诱导发现流感病毒R dR P的PB1亚基 K229R及突变PA亚基的P653L共同突变可导致对 法匹拉韦耐药[24]，疫情当前，基于法匹拉韦在最新 临床研究中的有效性，将法匹拉韦作为选择方 案
之一值得期待。本文从药师角度总结了不同人且重点论述了法匹拉韦作为抗SARS-C0V-2用药的 理论依据和注意事项。但最佳服用剂量、高剂量安 全性、有效性和特殊人用药上还需要更多的研究 和探索，我们相信随着相关的研究的深人和临床数 据的积累，会有更多关于法匹拉韦应用的数据，笔者 会持续关注并评估，为新型冠状病毒肺炎的临床防 治提供参考。
消化系统：腹泻、恶心、呕吐.腹痛
代谢紊乱：尿酸增加
血液系统：中性粒细胞减少、白细胞数目增加，网
织红细胞数量减少、单核细胞数目增加 肝脏：谷草转按酶(AST)升高；
丙氨酸氨基转移酶(ALT)升高
其他：异常行动、出疹
发现流感样症状后迅速开始给药
防止异常行动引起的跌落等事故
哺乳期妇女服用后应当暂停哺乳，乳汁也应丢弃
女性给药期间以及给药结束后的7 d性交时需避孕
男酬药后性交时鏡孕套，且不与孕妇进碰交规格€>~|片剂：每片200 t
口服给药
用法用量〇-首日两次，每次8片；
2~7日每日2次，每次3片
图1法匹拉韦临床应用参考
成人新型或复发流感，仅用
于其它抗流感病毒药物
无效或效果不佳时
不建议与吡哮酰胺、瑞格列奈、
茶碱、泛昔洛韦、舒林酸合用
痛风或痛风病史的患者和患
有高尿酸血症的患者慎用
(下转第844页）
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• 844 •Pharmacy Today, 2020 Dec, Vol. 30 No. 12今日药学2020年12月第30卷第12期
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