·论著·
医学食疗与健康 2022年5月第20卷第13期
*基金项目：南充市科学技术局“《洛匹那韦/利托那韦新型冠状病毒肺炎（COVID-19）的临床疗效研究》应用技术研究”（20YFZJ0132） 作者简介：何蓉会（1987.02-），女，硕士研究生，副主任医师，研究方向为感染性疾病
洛匹那韦/利托那韦新型冠状病毒肺炎的临床疗效
*
何蓉会1黄开来2.张昌艳1.罗国平1.李双良1.向琴1.梁建英1.杨均均1.任崇松1
（1.南充市中心医院感染科，四川 南充 637000）
（2.南充市中心医院耳鼻咽喉头颈外科，四川 南充 637000）
【摘要】目的：探讨洛匹那韦/利托那韦（克力芝）新型冠状病毒肺炎（COVID-19）的临床疗效及安全性。方法：回顾性分析2020年1月23日~3月11日南充市中心医院治愈出院的22例COVID-19患
者的临床资料，抗病毒方案均含洛匹那韦/利托那韦。收集患者的基本特征、临床症状、实验室指标、肺部影像学及不良反应发生情况、住院时间等资料。结果：全部患者均口服洛匹那韦/利托那韦抗病毒，均出院，住院时间11～42 （21.09±8.513）d，临床症状缓解时间约5～7.d，核酸转阴时间4～38（13.32±8.916）d，肺部影像学吸收时间0～29（12.27±5.742）d。出现不良反应10例，发生率为45.5%，主要表现为恶心、腹泻、转氨酶升高、血脂升高等。结论：洛匹那韦/利托那韦联合其他抗病毒药物尚未观察到显著临床疗效，早期使用可能潜在缩短病程、避免疾病进展的作用，但药物不良反应发生率较高，尤其是胃肠道反应、肝毒性及血脂代谢异常。临床应用时尤其应关注其安全性，是否具有临床使用价值、如何选择用药时机尚需大样本数据研究。
【关键词】新型冠状病毒肺炎；NCP；洛匹那韦/利托那韦；抗病毒
【中图分类号】R563.1.【文献标识码】A.【文章编号】2096-5249（2022）13-0001-05
The clinical efficacy of lopinavir/ritonavir in the treatment of novel coronavi -rus pneumonia
He Rong -hui 1，Huang Kai -lai 2，Zhang Chang -yan 1，Luo Guo -ping 1，Li Shuang -liang 1，Xiang Qin 1，Liang战略石油储备
正丁醇Jian -ying 1，Yang Jun -jun 1，Ren Chong -song 1
1.Department of Infectious Diseases ，Nanchong Central Hospital ，Nanchong 637000，China
2.Department of Otolaryngology head and Neck Surgery ，Nanchong Central Hospital ，Nanchong 637000，China 【Abstract 】Objective ：To explore the clinical efficacy and safety of lopinavir/ritonavir in the treatment of coronavirus disease (COVID -19). Methods ：A total of 22 patients with Covid -19 who were discharged from Nanchong Central Hospital from January 23，2020 to March 11，2020 were retrospectively analyzed. All the antiviral treatment regiments included lopinavir/ritonavir.The basic characteristics ，clinical symptoms ，laboratory indicators ，pulmonary imaging ，the adverse reactions and the hospital stays of the patients were collected for analysis. Results ：All patients received oral lopinavir/ritonavir antiviral therapy ，and were discharged from hospital. The hospital stay was 11～42 (21.09±8.513)d. The clinical symptom relief time was 5～7 d ，and the nucleic acid negative conversion time was 4～38(1
3.32±8.916)d. The absorption time of lung imaging was 0～29 (12.27±5.742)d.Adverse reactions occurred in 10 cases (45.5%)，and the main manifestations were nausea ，diarrhea ，elevated transaminase ，elevated blood lipid ，etc.Conclusions ：Lopinavir/ritonavir combined with other anti
viral drugs therapy has not been observed significant clinical efficacy ，early use may shorten the duration of symptoms ，to avoid the disease progression ，but with a greater incidence of adverse drug reactions ，especially in the gastrointestinal tract reaction ，liver toxicity and blood lipid metabolic abnormalities. In clinical application ，we should focus on its safety. Whether it has clinical use value and how to choose the timing of drug use still need to be studied with large sample data.
·论著·医学食疗与健康 2022年5月第20卷第13期【Key words】Novel coronavirus pneumonia；NCP；Lopinavir/ritonavir；Antiviral
2019年12月以来，我国湖北省武汉市出现了新型冠状病毒病毒肺炎（Novel Coronavirus Pneumonia，NCP）疫情，部分患者无肺炎表现，仅为无症状感染者，部分患者以胃肠道症状为首发表现，因此又被世界卫生组织命名为“2019冠状病毒病（COVID-2019）”。随着疫情的蔓延，我国其他省市及多个国家相继出现疾病流行，1月31日世界卫生组织通报本次新冠肺炎疫情构成国际关注的突发公共卫生事件，目前已成为全球大流行的乙类传染病，截止目前全球已有超过1亿确诊者，其传染性强，重症率高，具有一定的致死率，对公共健康构成了严重威胁。早发现、早诊断、早、预防疾病向重症化进展、降低病死率是诊治的重点，但目前尚无特效的抗新型冠状病毒药物，迫切需要探索安全有效的诊治方案。
随着对新冠肺炎的不断认识，医疗界已经逐步积累了丰富的诊疗经验，试行的诊疗方案也在不断更新用药规范，但是目前已发行的诊疗方案及国内外的临床试验均显示，针对新型冠状病毒尚无特效抗病毒药物。国家卫生健康委员会印发的《新型冠状病毒感染的肺炎诊疗方案》（试行第二版）[1]中首次提到可考虑试用“洛匹那韦/利托那韦”抗病毒，此后发布的指南直至试行第七版[2]，均建议可试用α干扰素、洛匹那韦/利托那韦、阿比多尔、利巴韦林、磷酸氯喹等药物，本研究通过回顾性分析本院接受洛匹那韦/利托那韦的患者临床特征，探讨洛匹那韦/利托那韦在新冠肺炎中的安全性及有效性。
1 对象与方法
1.1 研究对象
收集本院2020年1月23日~3月11日治愈出院的22例COVID-2019患者的临床资料。
纳入标准：符合国家卫健委印发的《新型冠状病毒肺炎诊疗方案（试行第五版）或（试行第六版）》[3-4]的确诊病例诊断标准，依据病情严重程度分为轻型、普通型、重型和危重型。
排除标准：流行性感冒、腺病毒肺炎、社区获得性肺炎、其他间质性肺炎、入院考虑疑似病例但过程中明确为其他感染。
1.2 方案
共纳入22例COVID-2019患者，均按照国家卫健委印发《新型冠状病毒肺炎诊疗方案（试行第五版、第六版）》推荐意见，给予卧床休息、营养支持、有效氧疗、抗病毒，其中1例患者因白细胞计数升高伴降钙素原升高，联用左氧氟沙星0.5 g/次，1次/d，5 d抗细菌感染，1例危重型患者行气管插管呼吸机辅助通气，辅以免疫、抗凝、糖皮质激素抗炎、循环支持、抗细菌感染等。抗病毒方案：19例患者接受洛匹那韦/利托那韦（200 mg/50 mg，2片/次，2次/d，10 d口服）+重组人干扰素α2 b（500万IU，2次/d，10 d雾化吸入），3例患者接受洛匹那韦/利托那韦（2片/次，2次/d，10 d口服），见表1。
表1 有效方案[n（%）]
项目例数百分比累计百分比干扰素；克力芝1777.377.3干扰素；克力芝、左氧1 4.581.8
干扰素；克力芝、亚胺培南、甲强
龙、胸腺法新；、甲强龙；肝素
1 4.586.4
克力芝313.6100.0
合计22100.0
1.3 观察指标
临床症状：收集所有患者前后的体温、乏力、咳嗽、气促、消化道症状等，评估症状改善时间。
肺部影像学：收集所有患者前后的胸部CT结果，评估急性渗出性病灶改善时间。
新型冠状病毒核酸：收集所有患者的新型冠状病毒核酸检测结果及转阴时间。采集咽拭子或痰标本采用新型冠状病毒特异实时荧光 PCR 法检测核酸。连续两次标本（分别为咽拭子与痰，采样时间间隔24 h以上）核酸检测阴性判断为转阴。转阴时间定义为开始至连续两次转阴中的第1次转阴的时间。
实验室指标：收集患者前后白细胞计数、淋巴细胞计数、肝肾功能、C-反应蛋白（CRP）、降钙素原、血沉、D-二聚体等指标，评估有无并发症及脏器损伤，判断预后。
安全性：收集患者过程中药物不良反应发生情况及耐受情况。
1.4 统计学方法
采用SPSS 22.0统计学软件。正态分布的计量资料采用（x—±s）表示，用t检验；描述性分析的计数资料采用[n（%）]表示，用χ2检验。当P＜0.05则差异有统计学意义。
2 结果
2.1 患者临床资料
纳入本研究的22例COVID-2019患者，多数有武汉旅居史或与武汉归来人员密切接触，仅1例非武汉相北京电视台台长
·论著·医学食疗与健康 2022年5月第20卷第13期
关，4例患者为家庭聚集性病例；主要症状为发热、干咳、乏力、身痛、呼吸困难，部分患者无发热、呼吸道症状，仅表现为咽痛、腹胀、厌油、腹泻；其中男性13例（59.1%）、女性9例（40.9%），年龄24～68（45.45±12.050）岁；轻型1例（4.5%），普通型17例（77.3%），重型3例（13.6%），危重型1例（4.5%），以普通型最常见[1]；胸部CT多表现为双肺磨玻璃样病变，符合病毒性肺炎改变；实验室检查指标中，白细胞总数正常/减少分别为17例/5例，淋巴细胞计数正常/减少分别为12例/10例；多数患者非特异性炎症因子CRP、ESR轻度升高；前肝功能不全1例，D二聚体升高3例（其中1例为危重型），见表2。
表2 临床有效分型[n（%）]
项目例数百分比有效百分比累计百分比
普通型1777.377.377.3
轻型1 4.5 4.581.8
危重型1 4.5 4.586.4
重型313.613.6100.0
合计22100.0100.0
2.2 临床转归
2例患者合并高血压，服用降压药物，其余患者均未合并其他心脑血管疾病、免疫缺陷类疾病、糖尿病等基础疾病，所有患者均治愈出院，无1例死亡病例，预后良好，3例重型病例均为普通型进展而来，未向危重型进展。临床症状改善时间约5～7 d，核酸转阴时间4～38（13.32±8.916）d，肺部影像学吸收时间0～29 （12.27±5.742）d，1例轻型持续随访胸部CT无肺部病变，见表3。
表3 临床转归及血细胞（x—±s）
项目例数极小值极大值均值标准差
住院日22114221.098.513
影像吸收2202912.27 5.742
核酸转阴2243813.328.196
WBC22 2.6310.34 6.1195 2.00743
淋巴220.29 2.64 1.29640.61489
血红蛋白2283165136.2419.129
血小板计数2286309196.0557.865 2.3 药物不良反应发生情况
22例患者均接受洛匹那韦/利托那韦，10 例患者出现不良反应，发生率为45.5%，主要表现为恶心、腹泻、转氨酶升高、血脂异常；其中8例次发生恶心、腹泻等胃肠道反应，3例次发生转氨酶升高（1例前合并肝损伤），1例次出现高脂血症，未出现致停药的严重不良反应，经护胃、止泻、调节肠道菌、补液、护肝降酶症状缓解，实验室指标恢复正常，见表4。
四氧化二氮
表4 药物不良反应[n（%）]
项目频率百分比有效百分比累计百分比恶心、腹泻418.218.218.2腹泻313.613.631.8腹泻、肝功能不全1 4.5 4.536.4肝功能不全1 4.5 4.540.9
无1254.554.595.5血脂高、肝功能不全1 4.5 4.5100.0合计22100.0100.0
3 讨论
洛匹那韦/利托那韦（克力芝）于2000年被美国食品药品管理局（FDA）批准上市，是目前安全有效的抗HIV病毒药物，具有高效抗病毒高耐药屏障的特点，是一种蛋白酶抑制剂，通过与病毒蛋白酶催化部位结合，阻断病毒装配过程，从而达到高效抗病毒的疗效[6-7]。既往的研究显示，克力芝不仅能用于HIV感染，亦可用于其他呼吸系统病毒感染性疾病，如传染性非典型肺炎（SARS）、中东呼吸综合征（MERS），能抑制SARS冠状病毒在frhk细胞株的复制，降低感染MERS冠状病毒猿猴的死亡率[7-9]。2020年1月22日，国家基因组科学数据中心正式发布 2019 年新型冠状病毒资源库，该病毒与SARS冠状病毒的基因组序列同源性达 85%以上，因此推测，洛匹那韦/利托那韦可能具有抗新型冠状病毒的作用。新冠肺炎爆发早期的部分临床试验指出，洛匹那韦/利托那韦特别适用于新型冠状病毒（SARS-CoV-2或2019-nCoV）感染的早期，尤其是无基础疾病的患者，服用“克力芝”组临床症状改善时间、核酸转阴时间、影像学改善时间明显优于对照组，具有统计学差异。也有研究持不同观
点，认为洛匹那韦/利托那韦后可改善症状，但未能缩短病程及核酸转阴时间。
上海市卢洪洲教授团队的研究对比了抗病毒药物洛匹那韦/利托那韦、阿比多尔与不服用抗病毒药物组的临床疗效差异，三组患者患者体温恢复正常的中位时间均为6 d，核酸转阴中位时间均为后7 d，结果显示未发现洛匹那韦/利托那韦和阿比多尔具有改善患者症状或缩短呼吸道标本病毒核酸转阴时间的作用[10]。而Zuo等[11]的回顾性分析研究指出，早期采用洛匹那韦/利托那韦联合干扰素可缩短病毒转阴时间，而延迟抗病毒可能延缓病毒清除增加住院时间，但并未推荐抗病毒的合适时机；本研究中86.3%（19/22）的患者联合使用克力芝+干扰素，核酸转阴时间（13.32±8.916）d，肺部影像学吸收时间（12.27±5.742） d，明显高于上海团队的7 d及其他研究
的时间，并未显示出具有明确的临床疗效，可能与我们抗病毒时机较晚、起病初期检测时间较长有一定关系。
既往抗HIV病毒显示，洛匹那韦/利托那韦潜在过敏、肝毒性、腹泻、血脂异常等不良反应，在COVID-2019过程中，也潜在心血管及肝脏毒性，本研究中有36.3%（8/22）的患者出现恶心、腹泻等消化道症状，13.6%（3/22）出现不同程度的转氨酶升高，4.5%（1/2）同时出现肝酶升高伴血脂异常，略高于其他单位的研究结果，可能与样本量少有一定关系。郭功兵等对克力芝对新冠肺炎患者的血脂水平影响做了研究，7～10 d后患者血脂水平明显升高，与前有统计学差异，建议严密监
测血脂预防心血管事件[12]。余爱荣等[13]对比克力芝与不含克力芝对照组的结果指出，不良反应发生率分别为27.8%、13.2%，以转氨酶升高及腹泻最为常见（11/108、9/108），差异有统计学意义，但经对症基本可以缓解。
英国的一项随机对照开放性研究显示[14]，洛匹那韦/利托那韦与一般方案相比，不能降低住院28 d死亡率、平均住院时间、疾病进展需要有创机械的风险，不推荐使用克力芝住院新冠肺炎患者；而Verdugo-Paiva 等[15]一项mate分析显示，洛匹那韦/利托那韦可能降低死亡率，但预期的死亡率与不同危险分层有关，危重患者可能获益更多，在一定程度上降低有创通气、发生、急性呼吸窘迫综合征的风险，但并不能缩短住院时间，还可能增加不良反应风险。
全球病例仍在增加，诊治经验不断积累，部分研究显示克力芝潜在一定疗效，但大量临床实践显示克力芝不能降低住院时间、病死率、疾病进展发现、核酸转阴时间等，期发生不良反应风险高，对于克力芝的临床疗效目前仍有争议，因此近期的中国诊疗方案第八版（试行）[16]不推荐单独使用克力芝抗病毒。因此在临床使用中，需要慎重选择，权衡利弊，关注疗效性及安全性，另一方面，早期抗病毒尚无最佳时机推荐，选择合适的时机是否可能让克力芝发挥显著疗效，尚需大样本、前瞻性、随机对照临床研究进行评价。
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（下转第14页）
综上所述，坤泰胶囊联合戊酸雌二醇POF，能够有效改善患者的卵巢血流动力学与性激素水平，且卵巢功能出现好转，整体疗效突出，值得推广该对症方案[20]。本次研究亦有不尽完美之处，如研究的样本纳入较少，研究周期开展不长，可能会导致统计学结果的核算客观性欠理想，并一定程度上影响本文结论的权威性。未来争取与多中心合作，开展大样本研究，完善上述不足，使本次研究结论更加客观、科学，能够更好地指导临床。
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（收稿日期：2021-10-19）
（上接第4页）
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（收稿日期：2021-10-08）
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