神经综述：SARS-CoV-2对神经系统损害的研究进展
2019冠状病毒病（coronavirus disease 2019，COVID-19）疫情目前已累及全球200多个国家，截至2020年7月5日，全球确诊病例已超1100万例，死亡53万余例。COVID-19由严重急性呼吸综合征冠状病毒2（severe acute respiratory syndrome coronavirus 2，SARS-CoV-2）所引起，除了呼吸系统症状外，还可引起其他临床症状。随着疫情的扩散、临床病例数的增加，越来越多的病例表现出神经系统损害的症状。2020年3月4日北京地坛医院首次在COVID-19患者脑脊液中检测到SARS-CoV-2。COVID-19患者脑组织可有充血、水肿，部分神经元变性，除此之外还可伴有轴突损伤、髓鞘丢失、胶质细胞凋亡。这些证据表明SARS-CoV-2可以累及神经系统，但关于SARS-CoV-2神经侵袭作用及机制目前仍缺乏了解。笔者通过文献复习，探讨SARS-CoV-2可能对神经系统产生的影响及其机制。 01
青岛华臣影城今日影讯SARS-CoV-2概述
危机干预冠状病毒是一种有包膜的、单股正链RNA病毒，属于冠状病毒科，分为α，β，γ，δ 4个属，
广泛分布在自然界中，其基因组长度为26-32kb，是目前已知最大的正链RNA病毒。迄今已发现7种可引起人感染的冠状病毒，分别为人冠状病毒（human coronavirus，HCoV）-NL63，HCoV-OC43，HCoV-229E，HCoV-HKU1，严重急性呼吸综合征冠状病毒（severe acute respiratory syndrome coronavirus，SARS-CoV），中东呼吸综合征冠状病毒（Middle East respiratory syndrome coronavirus，MERS-CoV）及SARS-CoV-2。 SARS-CoV-2属于冠状病毒β属，形态呈圆形或椭圆形，直径60-140nm，蝙蝠可能为其原始宿主。其RNA基因组由6个主要功能开放阅读框（open reading frame，ORF）组成，包括ORF1a/b，S，E，M，N和辅助基因。S，E，M，N基因分别编码刺突蛋白、包膜蛋白、膜蛋白、核衣壳蛋白，刺突蛋白包括S1和S2两个结构域，S1介导病毒与宿主细胞受体结合，S2介导病毒与宿主细胞融合，是病毒感染宿主的关键步骤。ORF1a/b编码16种非结构蛋白（non-structural protein，NSP），部分非结构蛋白（如NSP1，NSP3，NSP16）参与病毒免疫逃逸过程。基因组分析显示SARS-CoV-2与SARS-CoV高度同源，SARS-CoV-2与SARS-CoV，MERS-CoV引起的肺炎有相似的发病机制。与SARS-CoV一样，SARSCoV-2主要利用血管紧张素转化酶2（angiotensin converting enzyme2，ACE2）进入宿主细胞。但随着病例数的增加、研究的深入，发现SARS-CoV-2感染有许多
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不同于SARS-CoV感染的表现，如传播的速度、病死率，尤其是对患者免疫系统的快速摧毁、全面攻击人体的主要脏器等，故需要进一步地研究SARS-CoV-2的致病机制。
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SARS-CoV-2入侵中枢神经系统的途径
2.1 血行途径
新疆7.5血脑屏障（blood brain barrie，BBB）由脑微血管内皮细胞（brain microvascular endothelial cells，BMECs）及其之间的紧密连接、基底膜、周细胞、星形胶质细胞构成。BBB是脑组织与周围环境进行物质交换的通道，是抵御外源性致病微生物的天然屏障，其通透性与中枢神经系统（central nervous system，CNS）的损伤、变性、炎症、感染等密切相关。随着Paniz-Mondolfi等在COVID-19患者BMECs中检测到SARS-CoV-2病毒颗粒，越来越多的学者认为SARS-CoV-2通过攻击BMECs，破坏BBB而进入CNS。SARS-CoV-2感染后产生大量炎性物质，部分炎症因子具有增加BBB通透性的作用，如白细胞介素（interleukin，IL）-1β，IL-6，肿瘤坏死因子α（tumor necrosis factor，TNF）-α等，BBB
通透性增加利于病毒进入CNS。SARS-CoV入血后可感染单核/巨噬细胞、淋巴细胞，感染后的细胞可作为病毒转移至CNS的载体，即特洛伊木马机制。SARS-CoV-2感染后单核细胞增多、单核细胞趋化蛋白（monocyte chemoattractant protein，MCP）-1表达增加，而单核/巨噬细胞表达ACE2受体，MCP-1可启动单核细胞及其他炎性细胞向BBB迁移，这些因素均有助于SARS-CoV-2感染单核细胞等炎性细胞后进入CNS。
2.2 跨神经元途径鹿心社简历
SARS-CoV，MERS-CoV可以在鼻内感染后通过嗅球经嗅神经侵入小鼠CNS，即通过神经细胞轴突运输机制逆行进入CNS，其中SARS-CoV可迅速扩散到包括丘脑和脑干在内的一些特定脑区，诱导神经元细胞死亡。鉴于SARS-CoV-2与SARS-CoV基因组序列具有高度同源性，嗅上皮细胞均表达ACE2受体，结合部分COVID-19患者嗅觉丧失，我们推测SARS-CoV-2可能也通过嗅神经入侵CNS，具体机制需要进一步研究。SARS-CoV-2也能通过ACE2受体感染人肠道上皮细胞，推测SARSCoV-2有可能通过肠神经元经肠脑轴进入CNS。
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COVID-19患者神经系统损害的机制
Mao等报道了214名COVID-19患者，其中有36.4%出现神经系统症状，包括头晕、头痛、意识障碍、急性脑血管疾病、共济失调、癫痫、神经痛、骨骼肌损伤、嗅觉丧失及味觉丧失，严重感染者更为常见。Wadman等论述了SARS-CoV-2累及神经系统时可出现脑炎、癫痫发作、交感神经风暴、脑卒中、丧失嗅觉等。已有学者在COVID-19患者脑脊液中检测到SARS-CoV-2，SARS-CoV-2RNA。Paniz等对1例74岁的西班牙男性COVID-19死亡患者进行尸检，发现其神经元胞质出现空泡现象，并在额叶、BMECs中检测到SARS-CoV-2病毒颗粒。虽然COVID-19患者神经系统损害的症状轻重不一，但足已表明SARS-CoV-2感染可对神经系统造成损害。目前尚不清楚SARS-CoV-2影响神经系统的机制，通过文献复习，推测其可能通过以下几个方面累及神经系统。
3.1 抑制细胞免疫
SARS-CoV感染早期会大量消耗T淋巴细胞，引起免疫系统损害。SARS-CoV-2感染的一个关键特征是淋巴细胞减少，且T淋巴细胞减少的程度与疾病严重程度密切相关；另外，SARS-CoV-2还可能感染树突状细胞，树突状细胞功能障碍可引起T细胞凋亡和T细胞活化
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缺陷，从而导致T细胞衰竭。这表明SARS-CoV-2感染后免疫系统功能降低，脑局部免疫监测能力可能减弱，致使病毒快速扩增，入侵神经系统。
3.2 低氧血症
低氧血症是SARS-CoV-2感染后的主要临床表现之一。缺氧会影响线粒体功能导致能量衰竭，同时无氧酵解增加致使乳酸增多，大量乳酸堆积在细胞内可引起酸中毒和脑水肿。另外，低氧状态下明显增加的氧自由基可通过增加兴奋性氨基酸的神经毒性，活化一氧化氮合酶，诱导炎性细胞浸润及细胞因子释放，产生炎症反应，导致包括神经细胞不可逆性死亡在内的一系列细胞损伤。
3.3 炎症作用
SARS-CoV-2是炎性因子的有效诱导剂，可激活免疫细胞，诱导炎症因子及趋化因子的分泌，损伤脑组织。Huang等观察到COVID-19患者血清中IL-1β，干扰素诱导蛋白（interferon-induced protein，IP）-10，MCP-1，粒细胞集落刺激因子（granulocyte colony-stimulating factor，G-CSF）和TNF-α含量增加；Chen等报道部分COVID-19患者
血清中IL-6含量增加。这些炎性因子通过直接或间接诱导炎症细胞的聚集，参与脑损伤的发生。G-CSF可导致全身或局部炎性物质增加，具有促炎作用，在自身免疫性疾病（如自身免疫性脑脊髓炎）和炎症性疾病的发生、发展中起关键作用。IL-6通过经典顺式和反式途径引发“细胞因子风暴”，且高水平的IL-6可导致伴有神经变性和认知功能下降的进行性神经系统疾病。MCP-1可将炎症细胞募集到CNS，促进易感染病毒的细胞进入CNS，同时放大炎症反应，加重脑损伤。在SARS-CoV与MERS-CoV感染患者中发现血清G-CSF，IL-6，IL-8和MCP-1水平升高，而脑脊液中水平更高，表明多种细胞因子表达谱可能引起脑内免疫损伤。因此，在对COVID-19患者的诊治过程中，需重视患者体内细胞因子水平的变化，必要时可行脑脊液细胞因子水平检测。
3.4 诱导神经元变性与细胞凋亡
3.4.1 病毒可能直接参与神经病理损伤
HCoV刺突蛋白除了识别受体、介导细胞融合外，还参与神经细胞变性和神经细胞损伤。SARS-CoV感染后包膜蛋白与核衣壳蛋白参与神经细胞凋亡过程。小鼠CNS持续感染HCoV-OC43后，编码病毒表面刺突蛋白的S基因可发生点突变，使星形胶质细胞摄取谷氨
酸出现障碍，其后通过酶级联反应启动细胞死亡过程，最终可导致与后肢瘫痪相关的神经元退化、脱髓鞘改变。鉴于SARS-CoV-2的结构及其S基因存在突变，推测该病毒可能直接参与了神经元的变性和最终死亡过程。
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