实验设计的严密性目前，维持性血液透析（MHD）患者的微炎症状态被临床工作者关注，现已有大量的相关研究证实，在透析患者中普遍存在着微炎症状态[1]，且这种炎性状态是具有隐匿性及持续性的免疫状态 [2]，与MHD患者贫血、营养不良以及心血管并发症等密切相关，更是影响患者病死率的重要因素[3]。如何改善透析患者的微炎症状态成为亟待解决的重要课题。 1 微炎症状态简介
目前，已证实微炎症反应作为一种非显性炎症状态，并不是因微生物感染所致，而是循环过程中炎症标记蛋白、炎性细胞因子水平的持续性、轻度增高，是因各种并发症的缓慢进展而致。表现为炎性介质、细胞因子的活化，可通过对单核巨噬细胞系统的激活，C反应蛋白（CRP）、白介素（IL）、肿瘤坏死因子（TNF-α）等炎性因子的释放来诱导炎性反应的发生[4-5]。
参与微炎症状态的因子包括了白介素、C反应蛋白、肿瘤坏死因子、血清淀粉样蛋白A（SAA）、结合珠蛋白（Hb）、补体C，纤维蛋白原、铜蓝蛋白（CER）、转铁蛋白（TRF）等。对于血液透析患者，研究较多的炎性因子包括CRP、TNF-α、IL-1、IL-6、IL-8、正五聚素蛋白3（PTX-3）等。IL-37是否参与透析患者的微炎症发展有待进一步研究。
2 微炎症状态的原因
2.1慢性肾衰竭是微炎症最基本的原因
慢性肾衰本身就是引起炎性反应的一类疾病，患者普遍性存在不同程度的炎症状态。在肾衰竭发生、发展中，炎症反应具有重要作用[6]。当前，对于肾脏病变较为统一的观点是，无论疾病为原发性还是继发性，都会导致机体出现免疫异常，且从疾病发生开始就伴随了炎性因子异常表达，在长时间进行血液净化过程中，这种炎性反应受透析液等因素影响而不断加重。而一些研究显示[7]，无论是慢性肾衰非透析患者、腹膜透析亦或血液透析患者中，都存在不同程度的CRP水平升高，这可能说明肾脏损伤、肾功能递减等因素已经改变了机体的免疫应答能力，促成了炎性状态变化，在急性时相反应时，对单核细胞产生刺激并释放出细胞因子，在肝脏中合成并导致CRP水平增
血液透析患者微炎症状态分析
李伟1，黄俊彦2
（1 平邑县中医医院肾内科，山东平邑 273300；2 青岛市中心医院肾内科，山东青岛 266042）
【摘要】目前，微炎症状态被认为是单核细胞、巨噬细胞等持续活化所致。而血液透析期间外周血与透析膜等内毒素物质接触，更导致炎症进展，甚至导致维持性血液透析（MHD）患者营养不良、心血管事件等严重结果。因此，我们针对微炎症状态深入探讨，对慢性肾衰竭患者微炎症状态的研究概况综述如下。
【关键词】微炎症；血液透析；肿瘤坏死因子
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高。另外，肾功能衰竭时肾脏对炎症因子的清除能力下降，大量的炎性因子聚积在体内会激活补体和免疫系统，加重炎症反应。早期CKD患者体内已经存在促血管炎症和促成骨分子的上调。另一项研究认为[4]，白细胞介素6和慢性肾脏病变（CKD）的多种不良结果有关，例如肌肉消耗、动脉粥样硬化、贫血等。而慢性心衰、持续性感染、动脉粥样硬化以及酸中毒等可能被激活，甚至加重炎性反应进程[5]。
2.2 透析对微炎症状态的影响
在对患者进行血液透析的过程中，由于血液和透析膜、透析液之间密切接触，增加了机体暴露刺激风险，会促使炎症发生及发展。
2.2.1透析膜
透析膜的生物相容性和溶质清除效率是血液净化中需要考虑的重要因素。生物相容性相对较差的透析膜会在循环过程中，将单核细胞与补体激活，并在刺激作用下导致一系列的炎性介质，进而出现炎性反应，但在采用改良后的具有较好生物相容性的透析膜之后，则能良好控制炎性反应。生物相容性差的透析膜可激活循环中单核细胞和补体，并分泌一系列炎症介质，引起炎症反应，使用改良后的生物相容性好的透析膜后炎症反应得以控制。维生素E膜具有降低血液透析膜与血细胞相互作用氧化应激的潜能，有研究显示[8]，维生素E涂层膜在缓解对促红细胞生成素的反应方面起积极作用。
2.2.2透析液
以G-菌为例的透析液细菌可能促生致热源，并激活补体系统，导致各种促炎性细胞因子的释放，甚至诱导体内亚临床炎性反应的产生。一些研究显示，通过应用超纯透析液可以降低循环中内毒素水平并进一步减轻炎症状态[9]。
2.2.3血管通路
随着血液透析在临床中的推广应用，血管通路可引发炎症反应，并且血栓形成、感染等并发症的发生风险也显著增加[9]。例如血管通路、动静脉瘘等均可能激活炎性细胞，并导致大量细胞因子的合成，进而使得患者长时间处于一种慢性炎性状态中。尤其是在静脉留置导管患者中，一旦感染则会引起血栓性静脉炎，导致炎性状态反复。动静脉内瘘的长期应用可导致动脉粥样硬化，与钙磷代谢紊乱、炎症和药物等因素有关。在众多的炎性因子和通路中，氧化应激和高级糖基化终产物（AGEs）是促进动脉钙化的主要因素。
2.2.4透析通量
低通量血液透析不能有效清除中、大分子物质及炎症因子。张俊与岳华[10] 研究显示，高通量透析（HFHD）3个月后C 反应蛋白、白细胞介素-6 等水平较前明显下降，可更有效清除患者体内的炎症因子。血液透析滤过是在 HD 的基础上，使用高通透性的透析滤过膜，提高超滤率，从血中滤出大量含毒素的体液，同时输入等量置换液，使溶质弥散（透析）和对流（超滤）同时进行，因此具有更高的透析效率。血液灌流是近年来临床发现可清除尿毒症患者体内中、大分子等炎症因子的可靠且有效手段。
2.3与遗传有关的因素
qbz95bNeirynck N等[11]学者在研究中发现，对亚洲与欧美等地区MHD患者的监测中，炎性疾病并未出现特定的遗传相关性差异，但具有亚洲血统的透析患者相比其他地区或血统患者，具有更低的炎性反应发生率以及更高的生存率。Szalai等[12]的报道显示，CRP基因上的单个核苷酸多态性和白种人的血浆CRP高水平之间有密切关系。这可能说明，遗传因素和炎症发生之间具有密切相关性，且炎性水平也受基因的调节作用。
2.4药物及合并症
通过静脉进行铁剂相关可能是炎症发生的相关因素。由于在正常生理状态下并不存在游离态铁，通过静脉途径补铁时，使之直接进入了血液循环中，一旦浓度超出转铁蛋白结合能力，其中多余的游离铁将会催化并导致Fentun 反应，并促使活性氧化物的产生，从而激活NF-κB、炎性细胞等，增强了炎症因子的表达率。同时，在Fentun 反应发生时，还会导致脂类与蛋白出现过氧化现象，并对血管内皮细胞产生刺激，进一步促生炎症因子，导致炎性细胞活化，加深了微炎症状态的程度。高尿酸血症引起尿酸盐在组织中的局部沉积，尿酸结晶可以启动炎症反应，导致肾间质的弥漫性损害。最新的研究发现，氧化低密度脂蛋白（Ox-LDL）在肾素-血管紧张素系统（RAS）被激活的基础上进一步诱导树突状细（DCs）的成熟、迁移和炎症反应，表明高脂血症与炎症的进展也具有相关性。
3 反映微炎症状态的相关因子
cba国辉
虽然微炎症状态普遍存在于MHD患者体内，但是目前国内外尚无统一的诊断标准，主要通过一些炎症指标的升高来确定。
3.1超敏CRP（hs-CRP）
CRP作为当前公认的一种炎性标志物，是反映人体炎症状态的一种特异性、准确、可靠的物质。临床中较为常用的针对CRP的检测方法主要是对进行性炎症、感染等进行监测，而超敏CRP则能检出较低水平CRP，属于一种低水平炎性物质的敏感标志物。超敏CRP水平连续性轻度增高则可诊断微炎性状态；当超敏CRP浓度超过3 mg/L时，则提示心血管疾病的风险增加。陈冬等[13]建议，超敏CRP可以作为一种常规评价指标，在血液净化中心监测维持性血液透析患者中广泛应用。目前，已经在全国开展。
3.2白细胞介素（IL）
白细胞介素作为在多种细胞作用下产生的一种细胞因子，因其由白细胞产生并在白细胞中产生作用而得名，并至今沿用，这也是最早对于对白细胞介素的定义。而现在白细胞介素是指已经明确了分子结构、生物学功能的这类具有调节功能的细胞因子。并且白细胞介素和血细胞因子之间能相互协调、产生作用，以促进系统造血与调节免疫功能的顺利进行。白细胞介素是传递信息、激活免疫、调节免疫的重要因子，同时还能介导B细胞与T细胞的活化、分化等古城，与炎症反应之间具有密切关系。
在目前发现的38个白细胞介素中，其命名分别为由IL-1到IL-38，由于这类细胞因子的功能形成网络，且较为复杂，绝大部分在免疫细胞成熟、增殖、活化以及免疫调节等过程中具有重要作用，同时白细胞介素还被发现在各种生理、病理反应中均有参与。
在目前发现的和肾脏具有最为密切联系的白细胞介素因子有IL-1、IL-6、IL-8、IL-10、IL-12等，在Agharazii等[14]学者的研究中显示，CKD患者中IL-1、IL-6以及肿瘤坏死因子、氧化过氧化物酶的水平显著升高，且抗氧化酶的表达率随之减少，并且上述物质还通过各种信号通道导致CKD患者出现动脉钙化现象。而IL-1、IL-6等炎性因子则经多种途径诱导了炎性反应的发生，并促使肾脏发生纤维化。另有研究表明，不同分期的CKD患者白介素-2受体（SIL-2R）水平存在显著差异，CKD患者的SIL-2R 水平随CKD患者肾功能的减退而逐步升高[15]。
当慢性肾衰竭患者处于微炎症状态时，主要表现为IL-6及IL-1的升高，最为显著的是IL-6的升高，IL-6是目前公认的最为敏感的炎症指标之一[16]。IL-6作为一种促炎性细胞因子，是
细胞因子网络中的重要一份子，其生物学功能就是对B细胞增殖、分化等进行调节，并对成熟B细胞所分泌的免疫球蛋白具有重要影响作用。它除了直接对肾脏组织细胞产生作用之外，与会促使其他一些炎性介质的作用，进而间接性引起肾小球系膜细胞异常增殖和硬化，甚至导致肾脏恶性病变等。而让我们感到遗憾的是，到目前为止因其监测难度较大，尚无法在临床中推广应用。
IL-37是一种新型抗炎因子，可以对促炎性因子的形成产生抑制作用，并且在以炎性病变、自身免疫性病变为主的动物模型中发挥了良好的保护性效果。最近的研究认为，IL-37在人类冠状动脉、颈动脉粥样硬化斑块所致泡沫细胞中表达，这可能告诉我们IL-37是动脉粥样硬化相关疾病发生与进展的重要因子。血液透析患者体内的IL-37水平的变化有待进一步研究。
3.3肿瘤坏死因子（TNF）
TNF-α作为一种多肽类物质，是单核类巨噬细胞生成的物质，在人体肾小球系膜细胞、近曲小管的上皮细胞中均有产生。而TNF-α加重肾小球损伤的原因就是，其能经肾小球系膜细胞并产生氧基团，同时还对内皮细胞、系膜细胞产生作用，提高组织因子表达率，进而加重了肾小球纤维化进展。TNF-α浓度水平和肾功能损伤程度为正相关，这也是反映患者病情和透析效果的一个较为重要的指标。
4 血液透析患者微炎症状态存在的临床意义
4.1微炎症状态与心血管并发症
微炎症状态使得MHD患者心血管事件的发生率增加[17]。MHD患者的心血管并发症死亡率较正常健康人高出了约30倍，在MHD患者中约45%因心血管并发症致死。另一项研究则显示[18]，CRP水平升高患者的心肌梗死发生率也随之升高，而在MHD患者合并既往心力衰竭史时大多伴随着CRP水平升高。
此外，左心室肥厚也可能与机体微炎性状态、氧化应激等之间具有一定相关性。还有研究显示[19]，左心室重量和超敏CRP 的水平之间具有正相关性，而射血分数则与超敏CRP为负相关，经过多因素变量的分析研究显示[20]，MHD患者中心室功能障碍与心肌肥厚的独立危险因素就是微炎症。在以IL-6为代表的炎症因子的升高具有促炎和促血栓形成的作用，可加速动脉粥样硬化的发生和发展。
4.2微炎症状态与营养不良
既往研究认为[21]，维持性血液透析患者营养水平低下是导致低蛋白血症的重要原因，但在最近的相关研究中显示，透析患者的CRP水平与细胞因子水平是预测血浆白蛋白水平高低的指标，这可能显示炎性反应在这类患者的低蛋白血症发生与进展中起到重要作用。慢性肾衰竭时炎症通过白细胞介素 6、肿瘤坏死因子α等细胞因子引起肌肉蛋白质代谢增强，血清白蛋白合成减少，同时增加白蛋白的分解，从而造成消瘦和低蛋白血症。此外，慢性进展的微炎性状态还可能导致脂肪组织缺失，进而造成营养不良、体重减轻等。有研究显示[17]，慢性肾衰竭微炎症状态与营养不良有相关性，而血液透析微炎症状态尤为显著。
4.3微炎症状态与促红细胞生成素（EPO）抵抗
在MHD患者中采用EPO来纠正其贫血状态时，极易出现EPO抵抗现象，既往多认为这可能与感染、维生素缺乏、铝中毒等因素相关。而在近年来的研究中，人们发现微炎性状态在EPO抵抗发生中具有重
要的诱导作用。还有学者发现，在使用促红细胞生成素（EPO）纠正贫血时常因机体的抵抗反应导致效果不佳，其潜在机制可能与炎性因子抑制红细胞生成并增加机体铁的代谢相关[19]。
4.4微炎症状态与淀粉样变
尿毒症患者的β2微球蛋白（β2-MG）升高，β2-MG是一种单链多肽，主要由氨基酸构成，可经肾脏进行代谢，在正常健康人中的浓度水平＜2 mg/L。但是，对长时间进行维持性血液透析的患者检查发现，其β2-MG水平较正常健康人高出60多倍，而且β2-MG的水平变化和腕管综合征、淀粉样变等症发生之间有密切关系。
5 微炎症状态的与干预
5.1改良血液净化技术
5.1.1临床合理应用超纯透析液
血液透析患者中并发症的重要诱因就是透析液与透析用水的污染，常见并发症如EPO抵抗、微炎性反应、营养不良、免疫缺陷、氧化应激、代谢紊乱等都与其有密切关系。而提高透析液的清洁度和质量水平已是对MHD患者炎性水平公认的重要改善举措。相关研究显示[20]，通过应用超纯透析液之后，患者体内炎性物质如CRP、IL-1Ra等水平明显要低于更换前；同样的，若再次更换为常规透析液，则
前述炎性物质的水平会再次升高。在美国医疗器械促进协会制定的最新规定中要求：透析液内细菌含量必须低于100 CFU/ml，内毒素水平严格控制在0.25 EU/ ml以内。而关于超纯透析液的规定则为：细菌数水平严格控制在0.1 CFU/ml以下，同时内毒素浓度需要控制在0.03 EU/ml以内。因此，在血液透析患者中应用超纯透析液，有效地清除中大分子尿毒症溶胶和蛋白质结合的溶质，可明显改善CKD患者的微炎症状态，这是高通量血液透析技术还不能达到的。
大山里的土家娃
5.1.2高生物相容性膜材料
生物相容性较低的膜材料能够对补体进行激活，并产生促细胞因子释放、促血细胞活化、凝血等一系列变化，导致其对应临床症状。而通过提高透析膜生物相容性，则能有效地将微炎症的状态改善，避免或降低并发症的发生。维生素E膜具有降低血液透析膜与血细胞相互作用氧化应激的潜能，维生素E涂层膜在缓解对促红细胞生成素的反应方面起积极作用。
5.1.3血液净化方式
临床相关研究已经得到证实，补体与一些细胞因子能够在对流、吸附情况下进行炎性物质的清除[21]。因此，到一种恰当、合理的血液净化方式，是改善患者炎性水平的重要举措。例如，通过在线血液透析滤过和高通量透析，能更多地将中分子物质清除，从而降低患者炎性水平。部分研究认为，高通量血液透析可降低 MHD 患者微炎症状态，降低心血管病发病率，提高生活质量[22]。通过将
血液灌流以及血液透析进行临床应用，能够显著补充血液透析的不足，对于患者炎性指标的改善具有积极意义，从而改善患者的微炎症状态。小鸡对话
5.2药物
5.2.1 他汀类药物
既往临床出了将他汀类药物作为降脂药使用以外，新的研究也证实这种药物对于炎性细胞的激活、增殖、聚集、分化乃至细胞因子的释放等均有抑制作用，甚至还能产生良好的抗炎、调节免疫的作用[23]。通过对NF-KB的转录过程产生阻碍作用，进一步阻碍了白细胞介素、肿瘤坏死因子、血管细胞粘附分子以及MCP-1等的转录，削弱了白细胞趋化性以及聚集作用，能有效降低炎性因子的生成水平，最终有效减轻炎性物质所产生的肾脏损伤，并有效缓解肾病进展。在Tian等[24]学者的相关研究中，在比较他汀类药物用于MHD患者的效果时发现，瑞舒伐他汀可能具有比阿托伐他汀更好的作用。
5.2.2 左卡尼汀类药物
作为氨基酸衍生物，左卡尼汀在人体多种组织中均有不同程度的分布，例如脂肪代谢过程中，脂肪酸将左卡尼汀作为载体，进入线粒体中进行氧化，并促使三羟酸循环的顺利进行，促使及维持细胞生理活动的正常进行。而MHD患者中，因自身合成水平降低，加上血液透析的清除作用等影响，患者体内
的左卡尼汀水平已大大低于常规水平。例如，在进行血透的患者中广泛存在肉碱缺乏症，通过为患者补充左旋肉碱则能显著降低患者血清中炎性物质（如HsCRP、IL-6等）的水平，这也是改善患者微炎性状态、缓解或消除并发症的一种有效且合理方式[25]。
5.2.3 抗氧化剂
通过在MHD患者中应用抗氧化剂类药物能够有效清除炎性介质，并对炎性细胞活性产生抑制作用，进一步阻碍反应性氧化产物生成，有效改善了MHD所致的微炎性状态以及氧化应激形态，最终对患者临床症状、并发症的发生产生作用。目前，临床上常用抗氧化剂的类型有维生素C、维生素E、谷胱甘肽等。作为临床常用的降血脂药物，普罗布考已被发现具有强效抗氧化作用，可以抑制患者体内促炎因子的分泌。
5.2.4 ACEI和ARB
ACEI与ARB分别指血管紧张素转换酶抑制剂和血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂，这两种物质均能缓解肾功能受损，且还能改善慢性肾病患者的预后。有学者通过厄贝沙坦配伍阿托伐他汀就显著降低了MHD患者炎性因子的水平，有效改善了患者的微炎症状态[26]。
5.2.5 其他
紫外线照射、抗抑郁药物以及以“益气固肾液”为代表的中药均可以不同程度地改善MHD患者的微炎症状态[27]。骨化三醇可以改善MHD患者的微炎症反应，增加红细胞生成素的反应性，减少EPO的用量，改善贫血。
总之，大量相关研究都显示出维持性血液透析患者中存在着不同程度的微炎症状态，但由于目前对于其病因尚不完全清楚，诊断标准尚未统一，临床意义仍需进一步探究，效果尚不理想。但它与诸多影响血液透析患者预后的因素密切相关。早期检测和干预对维持性血液透析患者预后的改善具有极其重要的临床意义。因此，针对微炎症状态的病因、发病机制和抗细胞因子进行深入的研究，将是今后的重要方向。
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老人与海鸥课堂实录
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