Naturereviews：洞悉NSCLC耐药机制
Understanding and targeting resistance mechanisms in NSCLC。 Nature Reviews Cancer 17, 637–658 (2017)
镀铬板
In the mirror
有伴随诊断的已知和推定的驱动基因谱正在扩大。随着临床上越来越多的应用更广阔的突变检测，非小细胞肺癌（NSCLC）患者中更大比例的患者将有可能获得有针对性的。 行动研究法
对靶向的耐药机制可以分为主要药物靶标的“on-target”改变和影响下游和平行旁路信号通路的“off-target”改变。 万能夹具在下游信号通路和旁路信号通路中都存在信号串扰和重叠，这导致对目前用于NSCLC的不同靶向的抗性，这表明可以利用耐药性发展中的共同l路径来指导药物的进一步开发和策略。
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碳酸铵针对致瘤驱动和共同旁路途径的疗法组合的预先使用有可能会延迟NSCLC疾病进展的发生（onset），并且正在进行临床试验。
肿瘤细胞和肿瘤微环境（TME）之间的双向信号传导形成了TME的组成特征和肿瘤细胞对倾向于产生耐药。
疾病进展的组织活检可以确定耐药性的模式，以指导合理选择随后的方案。循环肿瘤DNA的系列评估可能提供一种补充方法来捕获患者中具有高度异质性和进化性的耐药机制。
干旱区地理Approaches to studying mechanisms of resistance
了解靶向耐药机制的一般策略包括使用临床前模型和利用患者标本的临床方法（见下图）。新的生物信息学技术允许基因组，转录组学，蛋白质组学和代谢组学改变的全面鉴定 - “基因组学”方法 - 理解肿瘤细胞表型和行为如何影响对的抗性。
高度灵敏的测序技术现在允许无偏见的基因组和转录组分析来鉴定与抗性相关的改变。磷酸化蛋白质组学分析提供了通路活化的全面评估。功能性遗传学和药理学筛选提供
了有前途的新颖靶点的快速评估。这些技术一起允许鉴定新的靶标作为抵抗的介质。
将组织收集纳入临床试验方案对于开发生物标志物作为预测功效的工具是重要的，通过细胞状态的全面测定和来源于患者的研究模型（细胞系，异种移植物和类器官）进行更详细的研究和功能验证。一些临床试验正在评估基线潜在致癌驱动突变的扩展评估作为生物标志物驱动疗法的一种形式，包括BATTLE和MATCH试验。
Signaling pathways driving resistance to EGFR TKIs in NSCLC
野生型表皮生长因子受体（EGFR;也称为ERBB1）与配体结合后与其他ERBB家族成员（包括人表皮生长因子受体2（HER2）和HER3）同源二聚化和异二聚化，导致下游通路（粉红包括PI3K-AKT，Janus激酶（JAK）信号转导和转录激活因子（STAT）以及MAPK通路的活化。
最常见于酪氨酸激酶结构域的EGFR中致癌性激活突变，诱导下游信号传导的持续激活，而不依赖于配体结合。在非小细胞肺癌（NSCLC）中，EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）在个体肿瘤细胞水平的耐药机制包括EGFR TKI不敏感的EGFR激活突变和第二位点EGFR激酶结构域突变; EGFR基因扩增和自分泌表皮生长因子（EGF）信号传导;包括通过同源受体（肝细胞生长因子受体（MET），AXL受体酪氨酸激酶（AXL），类胰岛素样生长因子受体生长因子1受体（IGF1R），白细胞介素-6受体（IL-6R），HER2和HER3）;促进增殖，细胞存活和抑制细胞凋亡的分子变化（绿椭圆形和框）;和组织学转变。
总的来说，这些耐药机制揭示了EGFR TKI抗性肿瘤（用红星号表示）的多个潜在目标。尽管对于每一代EGFR-tki，都存在着类似的下游信号通路激活的情况，但与使用第三代EGFR TKI如osimertinib相比，使用第一代和第二代EGFR TKI后EGFR第二位点突变发
生的位置不同（在虚线框）。 CDK4 / 6，细胞周期蛋白依赖性激酶4/6; EMT，上皮 - 间充质转变; HGF，肝细胞生长因子; IL-6，白细胞介素-6; NF1，神经纤维蛋白1; NF-κB，核因子-κB; SRC，原癌基因酪氨酸 - 蛋白激酶Src; YAP1，是相关蛋白1。
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