喹唑啉在抗癌药物中的应用（下篇）
喹唑啉又称苯并嘧啶，是一类重要的含氮杂环化合物。它广泛存在于各种生物碱和具有生物药理活性的有机分子中，其活性包括抗肿瘤、抗疟疾、抗炎、抗菌、抗惊厥、抗结核及抗高血压等，现就其在抗肿瘤领域的应用进行简要介绍。 我们使用药渡数据库进行喹唑啉结构的子结构检索得到在全球有105个临床阶段及以上的化合物（检索时间为2018年8月30日）。筛选领域为肿瘤的进而得到56条相应数据，其中包括8个中国一类新药。按照研发阶段来分：上市药物有10个，NDA申请有2个，临床三期有2个，临床二期有25个，临床一期有17个。按照靶点来分: HER家族抑制剂23个，VEGFR抑制剂和TYMS抑制剂各5个， SRC抑制剂和PI3K抑制剂各3个, JAK2抑制剂、KIF11抑制剂和AURKB抑制剂各2个，PDGFR抑制剂、FGFR4抑制剂、PKC抑制剂、B-raf抑制剂、SMO抑制剂、Tubulin抑制剂、TOP1抑制剂、PARP抑制剂、CRBN底物特异性的小分子调节剂、IKK抑制剂以及HDAC抑制剂各1个。
我们已在上篇（喹唑啉在抗癌药物中的应用（上篇））概述HER家族、VEGFR和TYMS、SRC、PI3K及其相应的药物，下面我们将对JAK、KIF11、AURKB、PDGFR、FGFR4、PK
C、B-raf、SMO、Tubulin、TOP1、PARP、CRBN、IKK、HDAC及相应的药物进行简要介绍。
中国给水排水编辑部6JAK2抑制剂
JAK家族包括四个成员：JAK1、JAK2、JAK3和Tyk2。在哺乳动物中，JAK1、JAK2和Tyk2几乎在所有组织中表达，JAK3仅在髓样组织、淋巴样组织、血管平滑肌组织和内皮组织中表达。JAK2-STAT3作为JAK-STAT通路中的一个重要信号轴，它在肿瘤中的持续性激活可以通过影响细胞的生长、凋亡、周期等起到促进肿瘤发生发展的作用。JAK2突变，尤其是JAK2V617F突变的发现引发了JAK2抑制剂的研究热潮，为肿瘤的提供了新的方向。JAK2抑制剂能削弱肿瘤细胞的恶性生物学行为，在有JAK2V617F 突变的血液系统肿瘤以及JAK2-STAT3信号异常的实体肿瘤中都具有一定的价值[11]。以下列出了2个以喹唑啉为药效基团的JAK抑制剂： 7KIF11抑制剂
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KIF11是一种分子运动蛋白，名为驱动蛋白超家簇成员11，也被称为驱动蛋白-5和Eg5（Kinesin-5），Eg5单体由4个重要结构域组成：(1)由340个氨基酸残基组成、含有ATPase位点及微管结合位点的头部马达结构域(motor domain)；(2)由460个氨基酸残基构成的参与Eg5单体聚合的二聚体结构域(dimerization domain)；(3)马达结构域与二聚体结构域通过颈链(neck—linker)相连；(4)由230个氨基酸残基构成的含两条重链(KHC)及两条邵力平
轻链(KLC)的扇形尾端结构，其内含：有P34CDC2(CDK1)激酶磷酸化位点Thr927，P34CDC2／周期蛋白B(cyclinB)可对该位点磷酸化，从而通过抑制Eg5与微管结合而发挥作用。 它定位于纺锤体微管，参与中心体的分离和双极纺锤体的形成。在多种肿瘤细胞中Eg5高表达，并与肿瘤的发生、发展及预后密切相关。检测Eg5对肿瘤的早诊早治、判断肿瘤转移及预后具有着重要意义。鉴于Eg5在有丝分裂中的特性，作为肿瘤的靶点受到广泛关注，众多Eg5抑制剂正不断研发[12]。以下列出了2个以喹唑啉为药效基团的KIF11抑制剂：
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8AURKB抑制剂
AURKB（Aurora B激酶）是人极光激酶家族中的一种，是一类进化上高度保守的丝/苏氨酸激酶。Aurora B激酶水平的异常升高导致细胞在分裂过程中不均匀的染体分离，导致染体数目异常的细胞形成，极光激酶的变异增加基因组不稳定性，与恶性肿瘤的发生、发展密切相关。制药公司和临床医生目前都认为Aurora激酶是“热门产品”，但就目前而言AURKB抑制剂如何引起细胞死亡，在体内作用至何种程度以及它们的抑制的长期结果是否有利于维持长期缓解还需继续研究明确[13]。以下列出了以喹唑啉为药效基团的AURKB抑制剂：
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9PDGFR抑制剂
血小板衍生生长因子(Platelet—derived Growth Factor，PDGF)属于血管内皮生长因子家族，其活性的增强在癌症和白血病中具有重要意义，是动脉粥样硬化起始阶段的重要影响因素之一，也是肝星状细胞的最强促分裂因子。PDGFR是一种酪氨酸激酶受体，具有蛋白质酪氨酸激酶活性，与配体PDGF结合后，通过特异的酪氨酸残基去磷酸化作用启动并放大信号，促使肌动蛋白重排和发挥促有丝分裂、趋化等生理作用。PDGF及PDGFR家族的过表达与一系列疾病如恶性肿瘤、动脉粥样硬化、动脉再狭窄和纤维化等密切相关，目前减少PDGF信号传导的方式主要是抑制PDGFR，阻断其酪氨酸激酶磷酸化及下游信号转导。
PDGFR抑制剂从作用机制上可分为两类，一种是ATP竞争性抑制剂，靶向于PDGFR激酶的ATP结合位点，阻断磷酸化过程；另一种是PDGF拮抗剂，这类抑制剂结构上与PDGF亚型相似，抑制PDGF与PDGFR的结合。结构上主要有喹喔啉类、喹唑啉类、吲哚类以及苯并咪唑等，还有模拟PDGF亚型结构特征的抑制剂。PDGFR已经成为肿瘤疾病的药物靶点，目前已有多种PDGFR抑制剂被报道[14]。以下列出了1个以喹唑啉为药效基团的PDGFR抑制剂：
10FGFR4抑制剂
成纤维细胞生长因子受体(FGFRs)是受体酪氨酸激酶(RTKs)超家族的一员，它具有胞外配体结构域和胞内酪氨酸激酶结构域。FGFRS家族包括以下类型：FGFRlb、FGFR1c、FGFR2b、FGFR2c、FGFR3b、FGFR3c、FGFR4。它们具有共同的结构域，包括胞外免疫球蛋白样结构域和胞内酪氨酸激酶结构域。FGFR1的基因在人类染体的8p12位点编码FGFR1b和FGFR1C亚型，由于选择性剪接作用，它们在第三免疫球蛋白样结构域存在差异。FGFR2基因在人类染体的10q26位、FGFR3基因在人类染体的4pl6.3位也是编码两种型式。在癌细胞中，人类原癌基因由于基因扩增、染体易位和点突变等而发生活化产生FGFRs基因。FGFRs分别在癌细胞和内皮细胞中参与肿瘤的发生和血管的生成，因此，FGFRs的靶向药物会产生直接或间接的抗癌作用[15]。
成纤维细胞生长因子受体4（FGFR4）通过启动STAT3、MAPK和PI3K/AKT等信号级联,调
节细胞的增殖、分化和转移。其基因突变、过表达或其配体分子过表达等异常信号转导在某些肿瘤的发生发展中发挥着重要的作用,表明FGFR4是此类肿瘤潜在的靶标。靶向FGFR4的抗肿瘤药物或方法主要包括小分子抑制剂、单克隆抗体、配体捕获蛋白、短链RNA寡核苷酸适配体（shRNA）[16]。以下列出了1个以喹唑啉为药效基团的FGFR4抑制剂：
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