文献复习：林飞燕
图文排版：吕作衡
一、黑素小体
1.黑素小体（melanosome）：是黑素细胞特有的溶酶体样膜性细胞器，起源于核周的高尔基体囊泡，主要功能是合成黑素颗粒[1]。它在黑素细胞中产生，可归类为一种脱落囊泡，因为它最终会以囊泡形式被排出细胞，或者被输送到角质形成细胞中。但它不同于外泌体，后者携带蛋白质、脂质及核酸可以进行细胞间通讯。 2.黑素小体分布于：表皮/毛囊黑素细胞（Epidermal/Follicular melanocytes）、眼睛的脉络膜黑素细胞（Choroidal melanocytes）、以及视网膜素上皮细胞（Retinal pigment epithelial cells）中[2] 。
表皮黑素细胞促进黑素从黑素细胞转移到邻近的角质形成细胞，并产生皮肤和头发的特征性素沉着。
生物技术的应用
脉络膜在视网膜后方
视网膜素上皮（RPE）
3.多种黑素合成相关酶相继装配入囊泡内并被有步骤地活化，从而使得黑素小体具有了黑素合成能力。
二、黑素小体分期
1.黑素小体的发展分为四期[1]：
①Ⅰ期：囊泡样结构，酪氨酸酶活动性很强，尚无黑素形成；
②Ⅱ期，大量微丝蛋白交织成片；酪氨酸酶活性很强，仍无黑素形成；
③Ⅲ期，酪氨酸酶活性较小，已有部分黑素合成，太田痣以Ⅲ期为主[3]；
④Ⅳ期，充满黑素，酪氨酸酶已无活性。
2.黑素小体黑素化的程度和肤差异：
①在白种人的黑素细胞内不能形成Ⅳ期黑素小体，而且浅皮肤角质形成细胞中的黑素体以膜结合簇的形式分布[4]；
②黑种人的黑素细胞内有大量的Ⅳ期黑素小体，而且具有最大的黑素小体[4]；
③黄种人则介于中间，黑素细胞内可见到各期黑素小体。
不同人种角质细胞中的素分布[4]
黑人（a，d）黄种人（b，e）白人（c，f）
④黑素颗粒可分为优黑素（eumelanin，也称真黑素或棕/黑素，底物只有酪氨酸）和棕黑素（pheomelanin，也称红/黄素，底物为酪氨酸、半胱氨酸）[5]。
三、黑素小体的运输
1.黑素小体在黑素细胞内的转运[6]：
①经微管和肌动蛋白微丝，从核周运输到细胞周边；
②沿着微管的黑素小体运动是双向的，由动力蛋白驱动向细胞核的运输，但新的研究认为驱动蛋白-1对于移动到树突不是必需的，并且可以完全通过沿着皮质肌动蛋白丝的肌球蛋白-Va活性来实现[7]；
③黑素小体沿微管运动到树突处，转移到肌动蛋白微丝上做单向运输，最后停留在细胞周边。
④有研究发现肌球蛋白Va−的小鼠皮肤中的黑素小体可以进行速度为1.5 μm/s的双向性、依赖于微管的快速传输；而间歇性、非微管依赖性的、约0.14μm/s的黑素小体“缓慢”运动仅在野生型黑素细胞中可见[8]。黑素小体在低等冷血的脊椎动物中可以快速而且可逆地集中到核周或者扩散开（耗时30min），但哺乳动物的黑素细胞可能做不到又快又可逆[9]。
⑤那么，哺乳类动物黑素小体“不走回头路”的原因是什么？研究发现，肌动蛋白 Va（myosin Va，下文有示意图） 依赖性捕获外围黑素小体，是小鼠黑素细胞中黑素小体离心运输和外周积累的主要机制[8]。
2.黑素小体胞内转移相关蛋白：
①Rab27a：一种组织特异性蛋白，在使黑素小体转运到黑素细胞的树突末梢中起关键作用[10]。
Rab27a-null 灰白突变小鼠的黑素小体集中在核周
②melanophilin：一种Rab27a的感受器或效应器，由Mlph基因编码[11]。
③myosin Va：黑素细胞的外周肌浆球蛋白Va，属于肌球蛋白超家族，结合肌动蛋白微丝，并通过水解ATP来提供动力，参与黑素小体在黑素细胞外周的停留过程，可以快速、连续不断地依靠微管沿着树突的双向运动向树突末梢运输黑素，其功能丧失导致周围黑素小体的核周聚集，不能运输到外周[8]。
3. 黑素小体从黑素细胞转运到角质形成细胞，现有以下假说[1]：
①胞吐作用：黑素细胞胞吐释放黑素小体，角质形成细胞吞入黑素小体；
②吞噬作用：角质形成细胞通过活跃的吞噬作用吞噬黑素细胞的远端树突，进而将吞噬的树突融合入胞内；
③融合传递：黑素细胞直接将黑素小体植入角质形成细胞内；
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④通道传递：黑素细胞和角质形成细胞胞膜融合，形成连续的孔道，使得黑素小体得以通过。
游离黑素小体进入角质形成细胞的过程[12]
4.黑素小体胞外转移相关蛋白[1]：广西教育学院学报
①蛋白酶活性受体-2（PAR-2）：目前认为，PAR-2是黑素小体传递的主要调节剂，是表达在角质形成细胞中的一种受体。
②钙黏素：是一组钙离子依赖的介导细胞间黏附的糖蛋白，它在建立黑素细胞与角质形成细胞的接合方面发挥着重要的作用，E-钙黏素与P-钙黏素表达在黑素细胞表面。
③外源凝集素：在介导膜融合方面也发挥了重要的作用。
④SNAP蛋白：可溶性N-乙基马来酰亚胺敏感性融合蛋白黏附蛋白。
5.临床相关：
①烟酰胺：以黑素小体为目标，阻止黑素小体在这些细胞之间转移。在共培养模型中，烟酰胺可以抑制35-68%的黑素小体转移[13]。
重庆弹子石小学
②白糠疹（pityriasis alba），又称单纯糠疹（pityriasis simplex），是一种好发于儿童面部的表浅性鳞屑性素减退斑。有研究认为白糠疹是特应性皮炎的轻症表现，由于黑素细胞向角质形成细胞转运黑素小体障碍导致[14]。
③氢醌：分子小，易扩散进入素细胞的黑素小体，阻断黑素生成途径的一个或多个步骤；同时氢醌在酪氨酸酶作用下被氧化成有毒性的半醌基物质，会导致细胞膜脂质发生过氧化，细胞膜结构破坏，细胞死亡。用5%的氢醌制剂每日外涂棕豚鼠背侧皮肤，8～10d出现肉眼可辨的皮肤黑素减退，14～20d最为明显，3周后皮肤组织活检发现，黑素细胞内Ⅲ、Ⅳ期黑素小体明显减少，多数细胞膜结构破坏，空泡化[15]。
四、黑素小体的代谢
黑素小体一旦传递进入角质形成细胞内，就会有选择性地向角质形成细胞的表皮侧移动，这样有利于角质形成细胞吸收透入皮肤中的紫外线，保护其下的细胞核不发生突变损伤。
随着角质形成细胞不断向表皮角质层上移动完成最终分化过程，其胞质内的黑素小体也不断降解。
表皮黑素小体的最终去向：
一是随角质形成细胞向表层分化推移，最后随角质细胞脱落；
二是向真皮内转运，被真皮内的嗜黑素细胞吞噬后带到淋巴结而随之消失，也可经血液循环从肾脏排出。
五、黑素合成的调控因素
目前认为，黑素生成调节最重要的生化通路为cAMP的活化，但PKC也起着一定的调节作用[1]。
1.刺激黑素生成的细胞因子及其受体：
（1）G蛋白偶联受体及其配体：黑素生成最重要的刺激分子可能是G蛋白偶联受体及其配体，如黑皮质素-1受体及其配体黑皮质素和促肾上腺皮质激素。
（2）干细胞生长因子及其受体。
（3）核受体及其配体。
（4）其他分子及其受体。
2.抑制黑素生成的细胞因子及其受体：
（1）agouti信号蛋白（ASP）及其受体：最重要的抑制分子可能为局部产生的刺鼠蛋白ASP。ASP具有完全抑制α-MSH促进黑素细胞有丝分裂和黑素生成的作用，明显抑制酪氨酸酶相关蛋白-1的表达。
（2）G蛋白偶联受体及其配体：乙酰胆碱、5-羟胺和松果体及其周围神经组织形成的麦拉唐宁褪黑素是一种能使黑素颗粒聚集在核周围的黑素合成抑制因子。
（3）细胞因子、生长因子及其受体：成纤维细胞分泌的TGF-β，炎症细胞分泌的IL-1、IL-6、TNF-α、TNF-β等炎症性细胞因子可抑制黑素的合成。注意：这一点可能与很多人所熟悉的炎症后容易伴发素沉着的“常识”不太一致，后期继续从文献中寻答案。
六、黑素小体的体积和热弛豫时间
雀斑是最容易用激光去除的一类素性疾病，其表皮基底层黑素细胞黑素数量正常，黑素小体增多[14]，因此仅需将角质层及表皮细胞中过多积累的黑素小体爆破、经由痂皮脱落即可轻松去除。
素性病变中黑素颗粒非常微小（0.2～0.5μm），其TRT（0.25μs）<1μs，因此素性病变应使用脉宽为纳秒级甚至皮秒级的激光[3]。
不同靶组织的热弛豫时间[16]
选择性光热作用的靶目标和脉冲宽度[3]
引文：
1.董银卯 编著,孟宏 编著,马来记 编著著.皮肤表观生理学.化学工业出版社.2018.
2.Eloise K , Andrew L , David T , et al. Impaired Cargo Clearance in the Retinal Pigment Epithelium (RPE) Underlies Irreversible Blinding Diseases[J]. Cells, 2018, 7(2):16.
彩碳粉3.刘永生 主编,肖嵘 主编著.现代激光美容.人民卫生出版社.2019.
4.Thong H Y , Jee S H , Sun C C , et al. The patterns of melanosome distribution in keratinocytes of human skin as one determining factor of skin colour[J]. British Journal of Dermatology, 2015, 149(3):498-505.
5.何黎 主编,郑志忠 主编,周展超 主编著.实用美容皮肤科学.人民卫生出版社.2018.
6.Moreiras H , Da Silva M L , Seabra M C , et al. Melanin processing by keratinocytes: A non‐microbial type of host‐pathogen interaction?[J]. Traffic, 2019.
7.Christopher, L, Robinson, et al. Inefficient recruitment of kinesin-1 to melanosomes precludes it from facilitating their transport[J]. Journal of Cell Science, 2017.
8.双碱法烟气脱硫Wu X , Bowers B , Rao K , et al. Visualization of Melanosome Dynamics within Wild-Type and Dilute Melanocytes Suggests a Paradigm for Myosin V Function In Vivo[J]. The Journal of Cell Biology, 1998.
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