摘要：人们普遍认为，药物外用吸收比口服吸收时，个体间差异更大。迄今，我们忽视了许多临床研究以及荟萃分析，即比较药物在经皮给药和口服给药的个体间差异。在本文中，选择10种即可口服亦可透皮的药物，汇编其在两种给药方式下的吸收数据，并根据数据，按照药物的外用和口服吸收，计算其个体间差异的总体平均值。本次研究也简要的回顾了经皮吸收和口服吸收的药动学和药效学。结果表明，被考察的10种药物在外用和口服吸收有着相当大的个体差异。然而，惊讶的是，计算出的外用和口服吸收的总体平均变异系数和中间变异系数（CV），具有可比性。（在对方的10％以内）。因此，口服吸收和外用吸收所产生的个体差异并不像先前假定的那么大。在药物与药物比较中，某些药物口服与外用相比，口服吸收时表现出更大的吸收差异。（反之亦然）。目前还不清楚是，为什么有些药物外用和口服相比，外用时吸收差异较小。（反之亦然）。遗憾的是，药物的分子量（MW）或是油水分配系数（log KOCT）也不能完全解释这些结果。在我们的分析中，此前报道的MW或是log K OCT与个体吸收差异的相互关系，只在药物外用吸收时得到重现，即外用吸收的CV与MW之间存在该相关性。因我们的分析而变得清晰的是，当考虑到何种给药途径（口服或外用）能提供最少的个体差异时，药物本身是一个重要的变量。基于研究设计方案，我们的研究存在许多局限，这可能会影响我们的计算结果和结论。需要进一步的实验来支持并揭示皮肤药品化学基础科学，从而可以更好的解释这些现象。
关键词：个体差异；经皮吸收；给药系统；药物转运；口服吸收；口服给药；药物代谢动力学/药物效应动力学；经皮的；经皮给药；分配系数
前言
药物外用，其方便性增加，副作用降低，与口服给药相比，患者更喜欢经皮给药此种方式。而且，口服药物难以下咽，可刺激胃肠道粘膜而产生的不适的胃肠道反应，与透皮给药相比，给药次数也增加。1-4
从医学角度来讲，经皮给药的优势在于外用药物可绕过广泛的肝首过效应，全身循环时血药浓度有较少的波峰和波谷波动，可以很容易地通过去除贴剂终止给药，而且外用药物可以增加给药之间的时间间隔（从增加的半衰期来讲），改善了患者的依从性。1-5
但是，从病人和医生角度来看，透皮给药也有不足之处。缺点包括：由于给药部位或是皮肤病，药物的吸收速率存在差异；给药部位皮肤受刺激的风险增加；不同的个体黏附作用也存在差异；由于到达全身循环的转运时间增加，药物起效慢。6塞西尔
此外，普遍认为，与口服吸收相比，药物的外用吸收存在更多的个体差异.7-9研究中外用药产生的巨大差异已经证明了这个假设。Maibach和他的同事表明，在外用甾体类药物之间，吸收存在50倍差异1新标准英语第五册
0,11；多方面外用有机化合物之间，吸收也存在150倍的差异。10,12尽管Maibach和他的同事12提出了这个有说服力的证据，但在任何有根据的结论得出之前，与口服吸收的直接比较是非常有必要的。迄今，作者没有意识到需要大量的临床研究，研究文章，或是荟萃分析来比较一些常用的经皮和口服药物，分析其在经皮和口服时个体差异。尽管Farahmand和 Maibach13发表了一篇文章，收集并分析了大量有关经皮药物药效学（PD）和药代动力学（PK）的数据。
本文的目标在于对透皮和口服药物吸收的PD和PK进行简要的概括，和比较10种即可外用也可口服吸收的药物，观察两种条件下的个体差异。我们希望，这种粗略的比较可以在外用和口服吸收的个体差异的影响因素方面提供一些见解，从而确认或是反驳已经被大
众普遍接受的假定——药物外用吸收比口服吸收有着更大的个体差异。
经皮和口服吸收的药效学和药动学
从之前的研究可以知道，药物在外用和口服吸收时，其药效和药动曲线是不同的。这些不同，对患者和医师都很重要。因为可以从药物药效和药动吸收曲线看出，药物的有效性和副作用。在描述外用和口服给药的PD-PK吸收曲线二者之间的差异之后，根据这些差异，可以清楚地知道为什么许多医师都倾向于经皮给药。
药物口服吸收的PD-PK浓度时间曲线，可概括为波峰和波谷模式。如图一所示。药物经口服后，血药浓度以较快的速率达到最大值（Cmax），这由浓度时间曲线中陡峭的峰形可以看出，然后开始缓慢降低到零，波形呈光滑的滑雪斜坡状。1,5,7
图一.PD—PK浓度时间曲线
外用药的PD—PK浓度时间曲线则有着不同特征。如图一所示。外用给药与口服给药相比，其浓度以缓慢稳定速率的达到Cmax。一般而言，口服吸收的Cmax更低且更接近与平均或是稳态血药浓度（Css）。一旦浓度达到Cmax，曲线则开始缓慢下降到Css，在浓度降低到0之前，有一个平台期，这是口服吸收所没有的。同样重要的是，与口服药物相比，经皮药物的半衰期一般会增大。
PD-PK吸收曲线也有其局限性。第一，剂量依赖型药物，其副作用在口服给药时更常见，因为口服吸收时，Cmax更高，且血药浓度呈波峰和波谷模式。第二，经皮吸收药物与口服吸收药物相比，其全身浓度波动较小，血药浓度也更稳定。经皮给药持续稳定，允许更高剂量的给药和药物长时间的暴露，则利用其高浓度或是高Cmax来降低其副作用。第三，经皮给药，药物半衰期增加，给药次数减少，可以改善患者的依从性和服用的方便性。1经皮给药时，药物半衰期增加，像是经历更少的循环前代谢（首过代谢）和经皮给药储存作用的结果。1
方法
雌激素，睾酮，孕激素类药物例如甲基孕酮和左炔诺孕酮，利斯的明，司立吉林，可乐定，尼古丁，，奥昔布宁是10种既可口服又可外用（经由贴剂）的药物，因此选作本文的研究对象。10种药物的外用吸收数据来源于Farahmand and Maibach之前发表的文章。13试图减少由于方法学而产生的差异，口服吸收数据则来自一组研究，该研究尽可能的考察了药物的外用和口服吸收。对于外用和口服吸收，研究中通过血药浓度，尿药浓度以及代谢物的浓度对其进行明确的评价。数据的总结在表格1-9中得到详细的呈现。
变异系数（CV）是由各自的标准偏差（SD）除以Cmax或AUC曲线下面积计算所得，变化的百分比则以CV的百分比表示。对于已知Cmax和AUC和CV的研究，SD 由AUC 或Cmax乘以CV计算所得。
由表格10中的外用和口服吸收数据计算出Cmax和AUC的平均变异系数和中间变异系数，并用以比较药物外用吸收和口服吸收的总体差异。另外，Cmax的变异系数与AUC的
变异系数的比值也可以由表格10中的数据计算得到。Farahmand and Maibach13特意证明了，Cmax比AUC更可靠，特征值更明显。
根据AUC的CV与药物分子质量，AUC的CV与药物的油水分配系数（logK OCT）或是Cmax的CV与药物分子质量，Cmax的CV与药物油水分配系数（logK OCT）关系作图，从
日本截尾猫而来评价药物的分子质量或是油水分配系数与药物个体间差异的关系。并用线性回归分析，利用皮尔斯相关系数（R2）来评价二者的相关性。10种药物的MW和logK OCT均可以从Farahmand and Maibach13的研究中获得。
最后，计算出每种药物口服或是外用时其Cmax与AUC的平均变异系数，从而对药物外用
和口服时的个体间差异进行比较。如表11。
结果与讨论
表格10 对外用吸收数据进行了总结。药物外用吸收，AUC的平均和中间变异系数（CV）分别为0.42
和0.37。根据外用药的研究报道，AUC的CV值的范围为0.0018到1.0（0.18%—100%），报道的每种药，其AUC的平均CV在0.26到0.58之间（26%—58%）。以Cmax作为指标，其平均和中间CV分别为0.41和0.38。根据报道，外用吸收其Cmax 的CV值在0.07到1.05之间（7%—105%），每种药的Cmax的平均CV值为0.27—0.51（27%—51%）。
表格10同样总结了口服吸收数据。药物口服吸收，AUC的平均和中间变异系数（CV）分
索南加乐别为0.52和0.38。根据口服吸收研究知道，AUC的CV值的范围为0.14到1.24（14%—124%），报道的每种药，其AUC的平均CV在0.16到1.24之间（16%—124%）。以Cmax 作为指标，其平均和中间CV分别为0.40和0.45。根据报道，口服吸收其Cmax的CV值
在0.08到0.77之间（8%—77%），每种药的Cmax的平均CV值为0.08—0.73（8%—73%）。
有人已经提出，药物口服吸收的个体间差异小于其经皮吸收。8,9与上述的假设相反，分析中发现，在总体外用和口服吸收数据之间存在相似的变化。正如上面报道的那样（表10），药物外用吸收和口服吸收的总体平均CV和中间CV，分别为对方的10%和1%，外用和口服吸收的AUC和Cmax的平均和中间CV在对方的10%以内。而且，根据药物总体数据，相似的变化范围已经被报道。这些结果表明，经皮给药和口服给药存在可以相比较的个体差异。
根据表10中所有的外用吸收数据，Cmax的平均CV与AUC的平均CV的比值为0.41:0.42，近乎于1:1。该比值意味着，外用吸收其体循环中药物的Cmax和药物随时间吸收的总量有着相同多的变化。根据表10中所有的口服吸收数据，Cmax的平均CV与AUC 的平均CV的比值为0.40:0.52，略小于1:1。该比值意味着，口服吸收随时间达到的药物总量，其变化要比体循环中药物的Cmax变化大。然而，在任何可靠地结论得出之前，要计算P值或进行显著性检验。再者，将表10中AUC的CV与Cmax的CV进行比较，外用和口服吸收的Cmax值的变化范围均小于AUC。总之，这些发现证实了其他研究报告，即
Cmax可能是一个更可靠或更精确的变量来评价药物的吸收，由于其在个人与个人和药物与药物之间较小的变化。13然而，平均和中间CV值与外用和口服吸收所报道的AUC的CV值相似，因此，很难确定Cmax是否比AUC更准确，除了更精确之外。我不是一个坏女孩
Table 3.Topical and oral absorption data for estrogen
黄集骧
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