摘要: 对病毒生物学不断了解，促进了我们利用病毒作为疫苗载体的发展。随着我们更深入地了解病毒和免疫系统的相互关系，发现病毒载体疫苗仍然是诱导细胞免疫的最佳手段，并且有希望诱导更强的体液应答。病毒作为人类和兽医应用的疫苗载体的适用范围和效用可为全球健康提供潜在益处，目标范围从某些类型的癌症到广泛的传染病。
自第一次发表使用重组病毒从另一种传染原递送抗原进行疫苗接种，至今已有25年了。乙型肝炎表面抗原（HBsAg）重组的牛痘病毒（VACV）被证明可以表达HBsAg，并且在黑猩猩中诱导出足以防止乙型肝炎感染的免疫。尽管早期有前途和进一步发展，但是许可人类使用的病毒载体疫苗列表很短，部分原因是通往人类执照的漫长而艰难的道路。关于这种疫苗的大规模生产和稳定性的问题通常需要大量的科学投资，并且要求其天然状态下是潜在人类病原体的病毒，必须满足严格的安全要求。对于那些仍然具有复制能力的病毒载体，就其性质而言，这些病毒载体在炎症期以外持续存在于宿主中尤其如此。实际上，在最简单的意义上，仍然有一系列的安全性随着减毒而增加，这必须认为减少的复制能力将导致免疫原性降低的看法相互权衡。然而，尽管存在这些挑战，但可以说驱动病毒载体疫苗持续发展的最重 要因素是其有潜力的免疫原性，特别是某些属于世界上最严重的病原体和癌症的抗原（表1）。
在大多数情况下，复制性病毒感染在宿主中能有效地持续数年引发强大的免疫应答。这与作为亚单位DNA质粒或蛋白质递送的许多重组抗原相反；虽然这些被认为是相当安全的（取决于佐剂），但它们经常引发较差的反应原性。相反，在体内复制的、具有与野生型亲本相似活力的病毒疫苗载体通常是具有高度免疫原性的，但也具有重组、反应原性或逆转毒性的风险。寻最佳培养基已经推动了减毒复制缺陷病毒载体的开发，这是旨在最大化免疫原性和安全性的策略（图1）。
反应原性：疫苗制剂在接种后诱导不良反应的能力。
减毒病毒作为疫苗载体
在过去十年中，病毒疫苗领域的突破之一是认识到复制能力和病毒毒力并不总是与免疫学稳定相关。例如，VACV及其更安全、高度减毒（复制缺陷）表亲——改良的安卡拉痘苗病毒（MVA）和纽约减毒痘苗病毒（NYVAC）在动物研究中显示出堪比的、有时甚至更好
武汉十五中张飞跃事件的免疫原性。目前，广泛的病毒家族正在作为用于人类或兽医用途的疫苗载体得到深入开发，包括一些具有复制能力的病毒家族，还有许多是特异性减毒的病毒家族。表1概述了作为载体正在开发的主要病毒家族及其相关疾病。
表1 用于人类和兽医的病毒载体疫苗
重组病毒载体 | 目标 |
兽医 | 人类 |
腺病毒 | 禽流感病毒、结核杆菌和口蹄疫病毒 | 恶性疟疾虫、结核杆菌、流感病毒、HIV-1、丙肝病毒 |
志贺氏杆菌噬菌体 | 无 | 结核杆菌 |
金丝雀减毒病毒 | 马流感病毒、西尼罗河病毒（WNV）、狂犬病毒、猫白血病病毒、犬瘟热病毒 | HIV-1、癌症 威县仲夷小学 |
禽痘病毒（FPV） | 禽流感病毒、FPV、新城疫病毒 | 癌症 |
NDV | 禽流感病毒、NDV | 氰酸钾无 |
火鸡疱疹病毒 | 传染性法氏囊病病毒、马立克氏病病毒核衰变 | 无 |
黄病毒YFV-17D | 中国表面工程WNV | WNV、登革热病毒、日本脑炎病毒 |
慢病毒 | 无 | 黑素瘤、HIV-1 |
麻疹病毒 | 无 | 恶性疟原虫、人乳头状瘤病毒 |
改良的安卡拉痘苗病毒 | 牛结核分枝杆菌 | 恶性疟原虫、结核杆菌、甲型流感病毒、结肠癌、肾癌、肺癌、前列腺癌 |
纽约减毒牛痘病毒 | 无 | 恶性疟原虫、HIV-1 |
仙台病毒 | 无 | HIV-1 |
牛痘病毒 | 狂犬病毒 | 癌症 | 直线运动球轴承
| | |
YFV-17D，减毒黄热病病毒株17D
免疫逃避：对减毒的影响
历史上，病毒的减毒是经验性的，通过在转化的细胞系或非典型宿主中连续传代，和通过非自然途径递送。许多病毒是复杂的病原体，大型DNA病毒如痘病毒，腺病毒（AdVs）和疱疹病毒将其大部分基因组整合至逃避免疫应答的宿主基因。许多这样的病毒基因编码影响特异性免疫防御的蛋白质，包括那些作用于早期先天途径的蛋白质，例如涉及干扰素的途径、模式识别受体（Toll样受体，TLRs），趋化因子和细胞因子，以及那些通过改变病毒肽的主要组织相容性复合物加工来作用于后续适应性反应的药物。迄今为止，大多数减毒过程，例如通过细胞系中的连续体外传代，对于丢失或变化的病毒基因的类型是非选择性的。最终，病毒变异株在小型动物中缺乏有害作用，使得它们不再致病，并且宿主很少或没有损害。然而，在非特异性减毒过程中丢失或改变的病毒基因在将病毒更好地用于具有更强效佐剂效应的重组插入的免疫呈递方面可能不是最佳的。鉴于许多病毒基因组现在已经得到很好的表征，未来为改善病毒载体的佐剂性质而进行设计以诱导不同类型反应的努力将基于靶向对宿主免疫系统有差异的特异性病毒基因。例如，敲除已经进化的减少宿
主抗病毒免疫应答的病毒基因可以降低免疫逃避特性并改善某些病毒载体的佐剂特异性特征。然而，抗载体反应可能排除随后在个体中重新使用该载体的可能。
经验还是理性减毒
减毒痘病毒在天花根除运动中首次被使用，从而被进一步开发为疫苗载体。其中一种，MVA在鸡胚成纤维细胞中传代超过570次，损失了约15％的基因组，最终在哺乳动物细胞中复制缺陷。相反，NYVAC来自VACV的哥本哈根分离株，通过体外重组删除18个不同的ORF，导致复制缺陷。几项最新的研究表明，MVA维持强大的免疫刺激能力，甚至可能比NYVAC更强，而最近的HIV-1疫苗候选者的灵长类动物研究显示，这两种痘苗来源的载体诱导定性不同类型的免疫应答编码的Gag-Pol-Nef（组特异性抗原-聚合酶-HIV-1阴性因子）和包膜（env）抗原——NYVAC诱导CD4 T细胞显性反应，而MVA诱导更强的CD8 T细胞应答和伴随的CD4 T细胞应答。许多病毒蛋白（其中一些作用于TLR信号通路和其他抗原呈递细胞功能）的联合作用可能解释了这些差异。直到对体内结果有更好的预测分析，该过程很大程度上是经验性的，并且取决于最佳体内模型以评估每种载体的免疫刺激性质。然而，在经验减毒的MVA的情况下，基因的合理缺失可以进一步增强免疫原性，两
个报告表明编码可溶性白细胞介素-1β（IL-1β）受体的B15R的缺失可以增加病毒特异性记忆CD8 T细胞反应。类似地，通过减少重组VACV的载体特异性基因表达，可以减少对载体本身的CD8 T细胞应答，从而相对于转基因而增强。未来的努力将继续沿着这些方向，旨在单独和组合地删除更多的基因，试图合理地增强这些病毒载体的免疫原性。
图1 一系列共刺激——从佐剂到活病毒
已经开发的减毒的复制缺陷病毒载体作为使免疫原性和安全性最大化的策略的一部分。它们处于一系列复杂性和复制潜力的中间，两种极端的疫苗技术已被许可用于人类使用。虽然临床疫苗开发需要长期的工作计划，但是这种定向疫苗的许可证（如果证明是安全有效
的）仍然是完全可以实现和现实的目标。AAV，腺相关病毒；AdV，腺病毒；AS01，葛兰素史克公司的佐剂系统01；HPV，人乳头瘤病毒；MF59，诺华公司的水包油乳液佐剂；MVA，改良的安卡拉痘苗病毒；VEE，委内瑞拉马脑炎病毒；VLP，病毒样粒子。
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