作者：飞奔的小马
来源：肿瘤资讯
具有抗血管生成作用的多激酶抑制剂曾是晚期肝细胞癌（HCC）的标准药物。近年来，几种抗血管生成药物（仑伐替尼（lenvatinib）、卡博替尼（cabozantinib）和雷莫芦单抗（ramucirumab））在随机对照试验中也显示出对晚期肝癌的抗肿瘤活性。随着免疫检查点抑制剂，尤其是抗PD-1药物的出现，肝癌药物的研究方向可能会发生巨大变化。此外，抗PD-1和抗血管生成药物联合应用的早期临床试验显示，联合用药方案在晚期肝癌患者的中也能提供不错的抗肿瘤效果。因此，目前关键的问题是联合用药方案是否将成为下一代的标准疗法，以及哪种抗血管生成药物将是免疫联合的“黄金搭档”？
血管生成靶向抑制——肝癌的关键
晚期肝细胞癌(HCC)往往具有较高的内在耐药性、潜在的肝硬化风险、早期肝功能储备受损及缺乏明确的驱动突变，因此开发新的针对肝细胞癌的系统疗法十分具有挑战性。近十年来，
随机安慰剂对照试验以及上市后调查证实了索拉非尼(sorafenib)对晚期肝细胞癌患者的价值，索拉菲尼成为晚期肝癌的唯一标准全身疗法。在过去的2年中，几种靶向药物对晚期肝癌也表现出较好的抗肿瘤活性。尽管此类患者目前有多种选择，但根据临床前和临床数据来比较这些药物的疗效并确定最佳的顺序仍然是一大难题。
这些新药的共同抗肿瘤机制是通过抑制血管内皮生长因子受体(VEGFR)来抗血管生成，并且每个多激酶抑制剂都具有独特的靶抑制谱。此外，研究人员还发现这些多激酶抑制剂具有一定的免疫调节作用，这有助于重新定义它们在免疫疗法，特别是免疫检查点抑制剂（ICI）疗法中的重要作用。
不断发展的新概念——抗血管生成的免疫属性
抗血管生成的抗肿瘤作用理论已经经历了至少3个阶段。首先，抗血管生成被认为可以减少肿瘤血管的形成，从而减少对肿瘤的灌注和营养供应，导致肿瘤休眠，甚至可能导致肿瘤萎缩。其次，研究人员发现肿瘤血管形成的减少与肿瘤组织中缺氧和酸中毒的减少有关，表明肿瘤灌注在抗血管生成后得到改善，这与预期机制是相反的，但却有助于改善药物输送程度，从而得到更好的效果。近年来，肿瘤血管生成素调节肿瘤免疫
微环境的作用日益受到重视，血管内皮生长因子和肿瘤微环境中的其他促血管生成因子可下调细胞间粘附分子1(ICAM-1)或血管细胞粘附蛋白1(VCAM-1)，从而抑制T细胞转运，抑制树突状细胞成熟。微环境缺氧也可招募免疫抑制细胞，包括调节性T细胞（Treg）、髓系来源抑制细胞（MDSCs）和M2型巨噬细胞。而抗血管生成药物可以逆转这些现象，并与免疫抑制一起产生协同抗肿瘤作用。
抗血管生成药物与免疫抑制疗法的结合在晚期肾细胞癌（RCC）患者中已得到检测。许多抗血管生成药物，包括多激酶抑制剂和靶向血管内皮生长因子信号通路的单克隆抗体已被批准用于晚期肾细胞癌。抗血管生成药物与抗PD-1或抗PD-L1的结合也产生了高达70％的客观有效率。这一联合方法已经在几个小规模晚期肝癌临床试验中得到验证，客观有效率在40%至60%之间。因此，这种组合方案将对肝癌未来药物的开发起到至关重要的作用。
肝癌的思考——抗血管生成+免疫检查点抑制
当前，联合免疫相关的研究正以惊人的速度向前推进，一是由于大量的临床和临床前研究加深了研究人员对免疫检查点抑制内在和获得性耐药性的理解，二是与ICI耐药性相关的多种共刺激或共抑制因子被抗体或小分子复合物发现存在“靶向性”。联合免疫疗法黑素瘤和肺癌的临床试验表明，联合免疫疗法的客观有效率几乎翻了一倍。全国人大法工委
虽然抗血管生成药物可通过多种机制增强抗肿瘤免疫，如树突状细胞成熟、T细胞转运和TAM的M1极化，但临床前研究表明，其可能发展出耐药性，尤其是在单纯进行抗血管内皮生长因子2或高剂量抗血管生成后。大剂量和/或长期抗血管生成可导致广泛的血管萎缩和缺氧，以及肿瘤结缔组织增生、免疫抑制和抵抗性干细胞的富集。
农业部农药检定所联合方法的另一个关键问题是安全性。早期临床试验数据表明，免疫检查点抑制和分子靶向相结合可增加单个药物的毒性。幸运的是，临床前研究表明激酶抑制剂的免疫调节作用在低剂量时即出现，这种低剂量要显著低于临床单药推荐剂量。当然，我们应该谨慎对待患者用药安全性，因为早期试验可能并未发现联合的剂量依赖性毒性。通过联合产生的额外的疗效能否转化为改善患者存活率的最终结果，也须通过与当前护理标准的头对头研究比较进行确认。
总之，临床前和临床研究均支持抗血管生成激酶抑制剂与ICI联合HCC的进一步发展。目前，确定激酶抑制剂免疫调节功能的最佳生物有效剂量以最大限度地扩大窗对于临床应用的成功至关重要。[4]
花龄盛会参考文献
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