最新：肝细胞癌免疫联合多学科中国专家共识（2023版） 摘要
基于免疫节点抑制剂（ICIs）的肝细胞癌免疫联合在临床研究和临床实践中已取得了显著的疗效，且已成为目前不可切除肝细胞癌的最常用和最主要的疗法。为了更好地帮助临床医师合理、有效、安全地应用免疫联合药物和方案，编委会组织了本领域的多学科专家团队共同进行研讨，采用“德尔菲（Delphi）”共识形成方法，在2021版基础上修订完成了《肝细胞癌免疫联合多学科中国专家共识（2023版）》。该共识主要聚焦于ICIs联合疗法临床应用的原则和方法，结合最新的研究进展和专家经验，总结归纳出临床应用的推荐意见，旨在为肝癌专业人员提供临床应用依据。 原发性肝癌是我国常见的恶性肿瘤之一。国家癌症中心最新数据统计表明原发性肝癌的发病率位列我国常见恶性肿瘤的第四位、病死率的第二位。肝细胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）占原发性肝癌的75%~85%（本共识中的“肝癌”仅指HCC）。乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）感染引起的肝硬化是我国肝癌最为重要的危险因素，但近年来非酒精性脂肪性肝病导致的肝癌呈逐渐上升趋势。目前，外科根治性仍然是肝癌最有效
的手段，早期肝癌患者适合于手术切除、局部消融、肝移植等根治性，中位生存期可超过5年。然而由于肝癌起病隐匿，导致我国肝癌患者初诊时70%以上已处于中晚期，失去了外科根治的机会。并且，肝癌术后复发率较高，5年内总复发率高达70%左右，复发后大多失去再次手术机会。因此，目前系统抗肿瘤，尤其是基于免疫节点抑制剂（immune checkpoint inhibitors，ICIs）的联合，已成为不可切除肝癌最常用和最主要的手段。2007年，索拉非尼成为肝癌首个获批的一线靶向药物。自2018年后，更多靶向药物如仑伐替尼、阿帕替尼和多纳非尼等陆续上市。近年来，随着对肿瘤免疫学的深入探索，ICIs的临床应用开辟了肿瘤新局面。以ICIs为基础的联合模式在肝癌中不断获得新的突破，进一步提升了肝癌患者的临床获益。ICIs包括程序性死亡［蛋白］-1（programmed death-1，PD-1）抗体、程序性死亡［蛋白］配体-1（PD-L1）抗体、细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4（cytotoxic T lymphocyte-associated antigen-4，CTLA-4）抗体等。其中PD-1抗体包括纳武利尤单克隆抗体（简称单抗，Nivolumab）、帕博利珠单抗（Pembrolizumab）、信迪利单抗（Sintilimab）、卡瑞利珠单抗（Camrelizumab）、替雷利珠单抗（Tislelizu-mab）、特瑞普利单抗（Toripalimab）、派安普利单抗（Penpulimab）等；PD-L1抗体包括阿替利珠单抗（Atezolizumab）、度伐利
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尤单抗（Durvalumab）、恩沃利单抗（Envafolimab）等；CTLA-4抗体包括伊匹木单抗（Ipilimumab）和替西木单抗（Tremelimumab）。《原发性肝癌诊疗指南（2022年版）》和2022版中国临床肿瘤学会（Chinese Society of Clinical Onco-logy，CSCO）《原发性肝癌诊疗指南》中均对肝癌免疫进行了推荐。然而，因篇幅所限，论述相对简略，难以完全满足临床应用的需要。《肝细胞癌免疫联合多学科中国专家共识（2023版）》（以下简称本共识）以ICIs为核心，聚焦于ICIs联合疗法的肝癌临床应用原则与方法，包括方案选择、围手术期应用、转化、适宜/禁用人选择、疗效评估及不良反应管理等方面。在《基于免疫节点抑制剂的肝细胞癌免疫联合多学科中国专家共识（2021版）》的基础上，结合最新研究进展和专家经验，总结归纳出翔实的临床应用细则，最终修订完成了本共识，旨在为ICIs在肝癌中的全程管理提供参考。
高频变压器设计软件一、方法学
本共识参考国家卫生健康委员会《原发性肝癌诊疗指南（2022版）》，采用GRADE（Grading of Recommendations，Assessment，Development and Evaluation）证据评价和推荐意见分级系统，分为5个证据级别（1~5）和3个推荐强度［强推荐（A级）、中等强
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度推荐（B级）和弱推荐（C级）］。同时针对目前缺乏临床研究证据，但临床实践中经常遇到和亟待解决的问题使用Delphi法得出专家共识强度来确定推荐意见。Delphi法，又名专家意见法，采用函询调查的形式，依据系统的程序，采用匿名发表意见的方式，通过多轮次调查专家关于共识有关问题的看法，再反复征询、归纳、修改和统计处理，最后汇总成专家意见作为结果。
飞机为什么是白本共识Delphi法流程如下：（1）汇总共识草案中缺乏临床证据的问题。（2）组建专家团队。（3）第一轮讨论：确定争议问题（等方式）。（4）第二轮讨论：回顾汇总问题，开始形成共识；前两轮讨论通过定性分析，为后续讨论提供依据，并通过开放式问题或李克特量表对问题进行澄清。（5）第三轮讨论：要求专家组修正/回顾判断，在本轮讨论后形成共识。（6）第四轮讨论（视前三轮讨论结果而定该议题是否进行第四轮讨论）：要求专家小组对前述讨论中的异议作出最终判断，并说明理由。（7）得出最后结论：使用标准统计分析工具进行分析，总结共识结果。有效性受到应答率影响，一致意见的程度应≥75%，最终形成共识结论。此外，本共识针对专家关于临床实践的偏好进行了补充调研，调研采用选择题形式。
二、肝癌的ICIs方案
民主法制（一）免疫一线方案
1.免疫联合抗血管生成药物：IMbrave 150研究是一项国际多中心Ⅲ期临床研究，阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗中位总生存期（median overall survival，mOS）可达到19.2个月，中位疾病无进展生存期（median progress-free survival，mPFS）达到6.9个月，客观缓解率（overall response rate，ORR）为30%。在中国亚组人更具疗效优势，联合组OS达到24.0个月（表1）。
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