疼痛的基础研究与临床
痛觉的传递和调制 |
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神经病理性疼痛及其 |
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痛觉的传递和调制 tc165 |
复旦大学医学院 吴根诚 |
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痛觉感受器是？
A.毛细胞 B.腱器官 C.游离神经末梢 D.肌梭
一、概述 农药管理条例
疼痛(pain)是一种复杂的生理心理活动，是临床上最常见的症状之一。它包括伤害性刺激 作用于机体所引起的痛感觉，以及机体对伤害性刺激的痛反应(躯体运动性反应和/或内脏植物性反应，常伴随有强烈的情绪彩)。
痛觉可作为机体受到伤害的一种警告，引起机体一系列防御性保护反应。但另一方面，疼痛作为报警也有其局限性(如癌症等出现疼痛时，已为时太晚)。而某些长期的剧烈疼痛，对机体已成为一种难以忍受的折磨。因此，镇痛(analgesia)是医务工作者面临的重要任务。
人们在研究疼痛时，通常采用测定痛阈(pain threshold)的方法。痛阈又可分为痛感觉阈和痛反应阈。因此在研究痛觉时需要采用多指标进行综合性研究。另外还可记录伤害性刺激引起的神经活动的电变化。
云南省长不识滇 痛与镇痛的神经生物学研究，近三十年来有了非常迅速的发展。在我国，有关针刺镇痛(acupuncture analgesia)神经机制的研究也促进了痛觉生理研究的深入发展，并具有良好的国际影响。
二、痛觉的传递
一般认为，痛觉的感受器就是游离神经末梢，它广泛分布在皮肤各层、小血管和毛细血管旁结缔组织、腹膜脏层和壁层处。任何外界的或体内的伤害性刺激(物理的或化学的)，均可导致局部组织破坏，释放各种内源性致痛因子。
有人将皮肤痛感受器分为，高阈机械痛感受器(HTM)和多觉型痛感受器(PMN)。前者只对伤害性机械刺激发生反应。多觉型痛感受器可对多种伤害性刺激发生反应。在人身上到的C纤维感受器多为多觉型痛感受器。持续性伤害性刺激可使上述两种感受器的阈值降低，形成痛觉过敏(hyperalgesia)。
引起疼痛的内源性致痛因子一般有三个来源：
①直接从损伤细胞中溢出，如K+、H+、5-HT、组胺等。
②由损伤细胞释放出有关的酶，然后在局部合成产生，如缓激肽、前列腺素等。
③由伤害性感受器本身释放，如P物质。
一般认为，传导痛觉冲动的纤维属于较细的Aδ和C纤维。但必须指出，并非所有的Aδ纤维和C纤维仅传导伤害性刺激，而痛觉也并非仅由细纤维(Aδ或C纤维)传导。
在慢性病理痛时，交感神经可释放去甲肾上腺素、P物质和前列腺素等，使传入神经敏感化；也可向背根神经节“出芽”形成侧枝支配感觉神经元，形成痛觉过敏甚至于痛觉超敏(allodynia)。
脊髓是疼痛信号处理的初级中枢。伤害性刺激的信号由细纤维传入脊髓背角，经过初步整合后，一方面作用于腹角运动细胞，引起局部的防御性反射如屈肌反射等，而另一方面则继续向上传递。
神经解剖学和神经生理学的研究表明，背角中感受伤害性刺激的细胞集中在RexedⅠ层和Ⅴ层。Ⅴ层细胞对触、压、温度及伤害性刺激等各种刺激都能发生反应，而对伤害性刺激的反应具有高频率持续放电的特殊形式，被称为广动力型细胞。背角Ⅴ层细胞在传递伤害性信号中起着重要的作用。Ⅱ层细胞(胶状质细胞)其轴突走行距离短，对伤害性信号起调节作
用。研究表明特异性伤害感受神经元在痛觉的空间定位和感觉性质的分辨中起主导作用，而非特异性伤害感受神经元在痛觉强度分辨中起重要作用。
P物质和谷氨酸则比较符合作为伤害性信息传递信使的条件。P物质为11肽，相对应的受体为NK-1(神经激肽1型受体)。兴奋C纤维可诱发P物质的释放。鞘内注入P物质可引起动物的伤害性反应，而NK-1受体拮抗剂则使动物痛阈升高。在脊髓背角，短时程反应的兴奋性氨基酸系统，由非NMDA受体介导，而P物质与兴奋性氨基酸共存的长时程反应系统，由NK-1受体和NMDA受体共同介导。
(三)疼痛信号由脊髓传递入脑
一般认为，与痛觉的传导有关的脊髓上行通路主要有：
1.躯干、四肢的痛觉通路
(1)新脊-丘束外周神经细胞纤维由背根的外侧部进入脊髓，然后在背角换元，再发出纤维上行，在中央灰质前交叉到对侧的前外侧索内，沿脊髓丘脑侧束的外侧部上行，抵达丘脑的腹后外侧核(VPL)。该束传递的信息可经丘脑的特异感觉核(即VPL)投射到大脑皮质的
中央后回(3、1、2区)的上2/3处，具有精确的定位分析能力。
(2)旧脊-丘束或脊-网-丘束也是由背角的轴突组成，交叉后沿脊髓丘脑侧束的内侧部上行。在上行途中多数纤维终止在脑干的内侧网状结构等处，再经中间神经元的多级转换传递而达到丘脑的髓板内核等结构，与疼痛伴随强烈情绪反应和内脏活动密切相关。
2.头面部的痛觉通路
头面部痛觉第一级神经元细胞体位于三叉神经半月神经节，其轴突终止于三叉神经感觉主核和三叉神经脊束核。由此换元发出纤维越过对侧，组成三叉丘系，投射到丘脑腹后内侧核(VPM)。自VPM发出的纤维，经内囊枕部投射至大脑皮质的中央后回(3、1、2区)下1/3处。
3.内脏痛通路
内脏痛的传入途径比较分散，即一个脏器的传入纤维可经几个节段的脊髓进入中枢，而一条脊神经又可含几个脏器的传入纤维，因此内脏痛往往是弥散的，定位不够明确。
三、痛觉的调制
在神经系统中不仅有痛觉信息的传递系统，而且有痛觉信息的调制系统，实际上这两者密切联系，相互作用，不可截然分开。
(一)脊髓水平的调制
20世纪60年代，提出了“闸门控制”学说。刺激皮肤发生的传入神经冲动进入脊髓后，被引进三个系统：①闸门控制系统；②中枢控制系统；③作用系统。总之，中枢通过一个闸门控制系统来接受有关伤害性的信息。闸门控制学说把来自外周和中枢的冲动对痛觉传递的调制和痛觉传递本身结合在一起进行综合考虑，有力地推动了痛觉生理学的争鸣和发展。
在脊髓背角胶质区，存在着大量的GABA能的中间神经元，其轴突及含囊泡的树突与传入神经C纤维末梢形成突触联结。GABA受体类型中，GABAB主要集中在背角Ⅰ、Ⅱ层，C纤维末梢上存在着这类受体。用GABAB受体激动剂baclofen，可对背角神经元的伤害性反应产生长时程的抑制作用。
在背角胶质区，还有大量的阿片肽能(包括脑啡肽和强啡肽)中间神经元及各类阿片受体存在。脊髓鞘内注入微量或阿片肽则镇痛作用明显，提示阿片肽参与背角痛觉信息的调制，既有突触前机制，也有突触后机制。
(二)内源性痛觉调制系统
60年代研究镇痛作用的机制时，我国学者邹冈和张昌绍首先发现在兔第三脑室周围灰质内注入微量能够持久地抑制光热刺激所引起的痛反应。随后有许多工作证明从第三脑室尾端开始，沿中脑导水管到第四脑室头端为止的周围结构内注射微量均有镇痛作用，一般认为最有效区在中脑导水管周围灰质(PAG)的腹外侧部。以后有人发现脑刺激镇痛与注射的有效镇痛区是完全一致的。
1973年国际上报道了脑内存在着阿片受体。1975年又首次发现了甲硫脑啡肽和亮脑啡肽。关于阿片肽与镇痛关系的研究取得重大进展，证明阿片受体的分布与镇痛及脑刺激镇痛的有效部位十分一致，阿片肽在体内参与镇痛过程。
在总结大量实验资料的基础上，70年代中有人提出了内源性痛觉调制系统的概念。内源性痛觉调制系统，一般是以PAG为核心，联结延髓头端腹内侧网状结构(RVM)，通过下行抑制通路对脊髓背角的痛觉初级传入活动进行调节。
1.下行抑制系统
(1)中脑导水管周围灰质
PAG是内源性痛觉调制系统中起核心作用的重要结构。它在痛觉调制中的重要性在于凡是由激活更高级中枢所产生的镇痛效应，大多数都被证明是通过它才得以实现的。PAG的镇痛作用是由于激活了下行抑制系统的结果，而在切断脊髓背外侧索(DLF)后消失。
(2)延髓头端腹内侧网状结构
中缝脊髓系统：中缝大核的5-羟胺能神经元是PAG下行抑制的重要转递站。尽管PAG含有大量脑啡肽能神经元，但是它们不投射到NRM，许多实验表明PAG主要通过神经降压素(neurotensin)激活NRM中神经元的活动。
中缝旁脊髓系统：主要包括①大白鼠的网状旁巨细胞核(RPG)；②外侧网状旁巨细胞核(Rpgl)；③Rpg腹侧的网状巨细胞核的α部分(Rgcα)。这些核团的去甲肾上腺素能、脑啡肽能能、5-羟胺能的下行纤维，都经DLF终止于脊髓背角，是痛觉下行抑制的重要组成部分。
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