成⼈甲状腺功能减退症诊治指南
2017-03-01
甲状腺功能减退症（hypothyroidism，简称甲减）是由于甲状腺激素合成和分泌减少或组织作⽤减弱导致的全⾝代谢减低综合征。主要分为临床甲减（overt hypothyroidism）和亚临床甲减（s ubclinical hypothyroidism）。甲减的患病率与TSH诊断切点值、年龄、性别、种族等因素有关。国外报告甲减的患病率约5%～10%，亚临床甲减患病率⾼于临床甲减。 流⾏病学
汉译英美国国家健康与营养状况调查（NHANESⅢ）以年龄>12岁的普通⼈为调查对象，TSH正常上限为4.5 mIU/L，亚临床甲减的患病率为4.3%，临床甲减患病率为0.3%。科罗拉多（Colorado）甲状腺疾病患病率调查以TSH 5.0 mIU/L为正常上限，亚临床甲减及临床甲减的患病率分别为8. 5%和0.4%。在弗拉明翰（Framingham）研究中，年龄⼤于60岁的⼈，TSH>10 mIU/L的男性为5.9%，⼥性为2.3%。英国Whickham研究中，⼥性甲减年发病率为3.5‰，男性为0.6‰。抗体阳性且TSH升⾼的⼥性甲减的年发⽣风险为4%，⽽仅有抗体阳性或TSH升⾼者，年发病风险为2%～3%。根据2010年我国⼗城市甲状腺疾病患病率调查，以TSH>4.2 mIU/L为诊断切点，甲减的患病率为17.8%，其中亚临床甲减患病率为16.7%，临床甲减患病率为1.1%。⼥性患病率⾼于男性，随年龄增长患病率升⾼。我国甲减年发病率为2.9‰。
病因
甲减病因复杂，以原发性甲减最多见，此类甲减占全部甲减的约99%，其中⾃⾝免疫、甲状腺⼿术和甲亢131I三⼤原因占90%以上。中枢性甲减或继发性甲减：由于下丘脑和垂体病变引起的促甲状腺激素释放激素（TRH）或者促甲状腺激素（TSH）产⽣和分泌减少所致的甲减。垂体外照射、垂体⼤腺瘤、颅咽管瘤及垂体缺⾎性坏死是中枢性甲减的较常见原因。消耗性甲减是因为表达D3⽽致甲状腺激素灭活或丢失过多引起的甲减。甲状腺激素抵抗综合征（RTH ）是由于甲状腺激素在外周组织实现⽣物效应障碍引起的甲减。甲减病因见表1。
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症状和体征
本病发病隐匿，病程较长，不少患者缺乏特异症状和体征。症状主要表现以代谢率减低和交感神经兴奋性下降为主，病情轻的早期患者可以没有特异症状。典型患者畏寒、乏⼒、⼿⾜肿胀感、嗜睡、记忆⼒减退、少汗、关节疼痛、体重增加、便秘、⼥性⽉经紊乱或者⽉经过多、不孕。 典型患者可有表情呆滞、反应迟钝、声⾳嘶哑、听⼒障碍，⾯⾊苍⽩、颜⾯和（或）眼睑⽔肿、唇厚⾆⼤、常有齿痕，⽪肤⼲燥、粗糙、脱⽪屑、⽪肤温度低、⽔肿、⼿脚掌⽪肤可呈姜黄⾊，⽑发稀疏
⼲燥，跟腱反射时间延长，脉率缓慢。少数病例出现胫前黏液性⽔肿。本病累及⼼脏可以出现⼼包积液和⼼⼒衰竭。重症患者可以发⽣黏液性⽔肿昏迷。
⾎清甲状腺激素测定
正常情况下，循环中T4约99.97%与特异的⾎浆蛋⽩相结合，包括甲状腺素结合球蛋⽩（TBG，占60%～75%）、甲状腺素结合前⽩蛋⽩（TBPA，占15%～30%）以及⽩蛋⽩（Alb，占10%），循环中T4仅有约0.03%为游离状态（FT4）；循环中T3约99.7%特异性与TBG结合，约0.3 %为游离状态（FT3）。结合型甲状腺激素是激素的贮存和运输形式；游离型甲状腺激素则是甲状腺激素的活性部分，直接反映甲状腺的功能状态，不受⾎清TBG浓度变化的影响。结合型与游离型之和为总T4（TT4）、总T3（TT3）。
正常成⼈⾎清TT4⽔平为64～154 nmol/L（5～12 µg/dl），TT3为1.2～2.9 nmol/L（80～190 n g/dl），不同实验室及试剂盒略有差异。⽬前多采⽤竞争免疫测定法，趋势为⾮核素标记（标记物为酶、荧光或化学发光物质）替代放射性核素标记。
正常成⼈⾎清FT4为9～25 pmol/L（0.7～1.9 ng/dl），FT3为2.1～5.4 pmol/L（0.14～0.35 ng/d l），不同⽅法及实验室测定结果差异较⼤。将游离型激素与结合型激素进⾏物理分离（半透膜等渗透析、超滤、柱层析等）后⾏⾼敏感免疫测定被认为是本测定的⾦标准，但技术复杂，测
定成本昂贵，不能在临床普遍使⽤。⽬前⼤多数临床实验室测定FT4和FT3所采⽤的⽅法并⾮直接测定游离激素，其测定结果在某种程度上仍受甲状腺激素结合蛋⽩浓度的影响，所以称之为"游离激素估计值（free hormone estimate）" 。
凡是能引起⾎清TBG⽔平变化的因素均可影响TT4、TT3的测定结果，尤其对TT4的影响较⼤，如妊娠、病毒性肝炎、遗传性TBG增多症和某些药物（雌激素、⼝服、三苯氧胺等）可使TBG增⾼⽽导致TT4和TT3测定结果假性增⾼；低蛋⽩⾎症、遗传性TBG缺乏症和多种药物（雄激素、糖⽪质激素、⽣长激素等）则可降低TBG，使TT4和TT3测定结果出现假性降低。有上述情况时应测定游离甲状腺激素。
反T3（reverse T3，rT3）是由T4在外周组织中经5-脱碘酶的作⽤脱碘形成。rT3是T4降解产⽣的⽆⽣物活性产物。⾎清中98%的rT3与TBG结合，故凡影响TBG的因素均可影响rT3的浓度。在通常情况下，rT3的浓度与TT3和TT4的变化平⾏。在重度营养不良和各种急慢性疾病伴发的甲状腺功能正常的病态综合征（euthyroid sick syndrome，ESS）可出现所谓的"分离现象" ，rT 3可明显升⾼，⽽⾎清T3明显降低，是因为5′-脱碘酶活性下降，5-脱碘酶活性上升，导致T4向rT 3增多有关。另外，丙硫氧嘧啶、糖⽪质激素、普萘洛尔、胺碘酮等药物，以及碘造影剂均可抑制T4向T3转化，从⽽使⾎清rT3升⾼。测定⾎清rT3⽔平⽤于ESS与甲减鉴别，前者⾎清T3、T4降低，rT3增⾼，TSH在正常⽔平，⽽后者T3、T4、rT3均降低，TSH升⾼。⽤RIA法测定正常成⼈⾎清总rT3正常参考值为0.2～0.8 nmol/L
（13～53 ng/dl）。
⾎清促甲状腺激素（TSH）测定
⾎清TSH的检测是筛查甲状腺功能异常、原发性甲减甲状腺激素替代的主要⽅法。TSH的分泌对⾎清中FT4微⼩变化⼗分敏感，在发⽣甲减早期，FT4还未检测到异常时，TSH已经发⽣改变。⾎清TSH测定⽅法已经经历了3个阶段的改进。第⼀代TSH测定，主要采⽤放射免疫测定（RIA）技术，灵敏度较差（1～2 mIU/L），下限值为0 mIU/L，可以诊断原发性甲减，但⽆法诊断甲亢；第⼆代TSH测定以免疫放射法（IRMA）为代表，敏感性和特异性明显提⾼，灵敏度达0.1～0.2 mIU/L，称为敏感TSH（sensitive TSH, sTSH）测定，其正常值范围为0.3～4.5 mIU /L，该⽅法已经能够诊断甲亢；第三代TSH测定以免疫化学发光法（ICMA）为代表，灵敏度为0.01～0.02 mIU/L，称为超敏感TSH（ultrasensitive TSH，uTSH）测定。⽬前我国⼤多数实验室使⽤的是第⼆代和第三代TSH测定⽅法。建议选择第三代的测定⽅法。
TSH每天都会在均值的50%左右波动，⼀天中同⼀时段连续采集⾎样，TSH的变异率达40%。T SH最低值出现在傍晚，睡眠时最⾼。鉴于此，⾎清TSH⽔平在正常范围的40%～50%波动时并不能反映甲状腺功能的变化。
aloe extract美国临床⽣物化学学会（NACB）建议，TSH正常值应来源于120例经严格筛选的正常⼈。正常⼈的标
准是（1）甲状腺⾃⾝抗体[甲状腺过氧化物酶抗体（TPOAb）、甲状腺球蛋⽩抗体（Tg Ab）]阴性；（2）⽆甲状腺疾病的个⼈史和家族史；（3）未触及甲状腺肿；（4）未服⽤除雌激素外的药物。TSH参考值0.3～4.8 mIU/L，参考值还会因年龄、种族、性别、碘营养状态及采⽤的试剂盒不同有差异。
需要注意的是，在许多⾮甲状腺疾病的情况下，TSH的⽔平也会出现异常。急性疾病会导致⾎清TSH受抑，重危患者，尤其是接受多巴胺注射或药理剂量的糖⽪质激素的患者，TSH⽔平可低于0.1 mIU/L且FT4低于正常。此外，在⾮甲状腺疾病的恢复期，TSH可升⾼到正常⽔平以上，但通常低于20 mIU/L。在妊娠早期，由于HCG对甲状腺的刺激作⽤，⾎清TSH会明显下降，在妊娠中期TSH恢复到正常⽔平。⽪下注射奥曲肽可能抑制TSH的分泌，但这并不会导致永久性中枢性甲减，但⼝服贝沙罗汀（Bexatotene）⼏乎均可导致永久性中枢性甲减[24]。神经性厌⾷症的患者TSH、FT4的⽔平均可降低，类似于患有严重疾病的患者和因垂体和下丘脑病变导致的中枢性甲减患者。由于分泌⽆⽣物活性的TSH异构体，合并⽆功能垂体瘤的中枢性甲减患者TSH会轻度的升⾼，通常不会⾼于6或7 mIU/L。甲状腺激素抵抗的患者甲状腺激素及TSH 均升⾼。
甲状腺⾃⾝抗体测定
甲状腺过氧化物酶抗体（TPOAb）、甲状腺球蛋⽩抗体（TgAb）是确定原发性甲减病因的重要指标
和诊断⾃⾝免疫甲状腺炎（包括桥本甲状腺炎、萎缩性甲状腺炎等）的主要指标。⼀般认为TPOAb的意义较为肯定。⽇本学者经甲状腺细针穿刺细胞学检查证实，TPOAb阳性者的甲状腺均有淋巴细胞浸润。如果TPOAb阳性伴⾎清TSH⽔平增⾼，说明甲状腺细胞已经发⽣损伤。TPOAb阳性与甲减有明显相关，在亚临床甲减⼈中，⾼滴度TPOAb⽔平有助于预测向临床甲减的进展。亚临床甲减伴TPOAb阳性者每年进展为临床甲减的⼏率为4.3%，⽽伴抗体阴性者为2.6%。TgAb在⾃⾝免疫甲状腺炎患者的阳性率较低，敏感性不如TPOAb；并且TgAb不能固定补体，被认为在甲状腺的损伤中没有明显作⽤；此外甲状腺癌的患者也可以有⾼滴度的TgAb。因此，TgAb的意义不如TPOAb。但是，研究发现TgAb单独阳性的⼥性中，⾎TSH⽔平也显著
升⾼。因此，在TSH升⾼⽽TPOAb阴性者应该检测TgAb。我国学者经过对甲状腺抗体阳性、甲状腺功能正常的个体随访5年发现，当初访时TPOAb>50 IU/ml和TgAb>40 IU/ml者，临床甲减和亚临床甲减的发⽣率显著增加。
其他辅助检查
可伴轻、中度正细胞正⾊素性贫⾎，可能与甲状腺激素不⾜，影响促红细胞⽣成素的合成有关。⾎总胆固醇、低密度脂蛋⽩胆固醇、LP（a）、三酰⽢油升⾼。⾎肌酸激酶、天冬氨酸氨基转移酶、乳酸脱氢酶可以升⾼，但肌红蛋⽩升⾼并不明显，肌钙蛋⽩也⽆变化。⾎同型半胱氨酸增⾼。严重的原发
性甲减时可有⾼催乳素⾎症，甚⾄可伴有溢乳及蝶鞍增⼤，酷似垂体催乳素瘤，可能与TRH分泌增加有关。
甲减的诊断思路
推荐1：⾎清TSH和游离T4（FT4）、总T4（TT4）是诊断原发性甲减的第⼀线指标。（推荐级别：A）
筛查
⽬前对于甲减在普通⼈中的筛查未能达成共识。建议在下述⾼危⼈积极筛查：有⾃⾝免疫病者；有恶性贫⾎者；⼀级亲属有⾃⾝免疫性甲状腺病者；有颈部及甲状腺的放射史包括甲亢的放射性碘及头颈部恶性肿瘤的外放射者；既往有甲状腺⼿术或功能异常史者；甲状腺检查异常者；患有精神性疾病者；服⽤胺碘酮、锂制剂、酪氨酸激酶抑制剂等者；⾼催乳素⾎症者；有⼼包积液者；⾎脂异常者。
原发性甲减的及⽬标
原发性临床甲减的⽬标是甲减的症状和体征消失，TSH、TT4、FT4值维持在正常范围。左甲状腺素（L-T4）是本病的主要替代药物。⼀般需要终⾝替代，也有桥本甲状腺炎所致甲减⾃发缓解
的报道。
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推荐2：原发性临床甲减的⽬标：甲减的症状和体征消失，⾎清TSH和TT4、FT4⽔平维持在正常范围。（推荐级别：A）
L-T4剂量
L-T4是甲状腺功能减退的主要替代药物。长期应⽤经验证明L-T4具有疗效可靠、不良反应⼩、依从性好、肠道吸收好、⾎清半衰期长、成本低等优点。甲状腺功能减退的患者缺乏
内源性甲状腺激素。正常⼈甲状腺每天⼤约分泌85 µg的T4。T3⼤约80%（约26 µg）由外周的T4转换⽽来，仅有20%（约6.5 µg）来⾃于甲状腺直接分泌。⽬前普遍认为，尽管T4是甲状腺分泌的主要激素，甲状腺激素作⽤于外组织主要为T3与其核受体结合。L-T4甲状腺功能减退症的基本原理是利⽤外源的甲状腺素（T4）在外周组织转换为活性代谢产物T3。
凌斌 胡雪
L-T4⽚剂的胃肠道吸收率可达到70%～80%。L-T4⽚剂半衰期约7天，每⽇1次给药，便可以获得稳定的⾎清T4和T3⽔平。L-T4的剂量取决于患者的病情、年龄、体重，要个体化。成年甲减患者的L-T4替代剂量为每⽇50～200 µg，平均每⽇125 µg。如按照体重计算的剂量是每⽇每公⽄体重1.6～1.8
µg；⼉童需要较⾼的剂量，约每⽇每公⽄体重2.0 µg；⽼年患者则需要较低的剂量，⼤约每⽇每公⽄体重1.0 µg；妊娠时的替代剂量需要增加30%～50%；甲状腺癌术后的患者需要剂量约每⽇每公⽄体重2.2 µg，以抑制TSH到防⽌肿瘤复发需要的⽔平（见甲状腺结节和分化型甲状腺癌诊治指南）。
起始的剂量和达到完全替代剂量所需时间要根据年龄、体重和⼼脏功能状态确定。<50岁、既往⽆⼼脏病史患者可以尽快达到完全替代剂量；>50岁患者服⽤L-T4前要常规检查⼼脏功能状态，⼀般从每⽇25～50 µg开始，每天1次⼝服，每1～2周复查，每次增加25 µg，直⾄达到⽬标。患缺⾎性⼼脏病者起始剂量宜⼩，调整剂量宜慢，防⽌诱发和加重⼼脏病。
推荐3：左甲状腺素（L-T4）是甲减的主要替代药物．（推荐级别：A）
推荐4：甲减替代药物的剂量取决于患者的病情、年龄、体重，要个体化。（推荐级别：A ）
推荐5：甲减替代药物的起始剂量和达到完全替代剂量所需的时间要根据病情、年龄、体重及⼼脏功能状态确定，要个体化。（推荐级别：A）
L-T4服药⽅法
L-T4服药⽅法是每⽇晨起空腹服药1次，如果剂量⼤，有不良反应，可以分多次服⽤。L-T4在空肠与回肠被吸收，空腹条件下胃内呈酸性状态，其对后续的⼩肠吸收⾄关重要。如果以TSH的控制⽔平为
标准，那么不同的服药时间相⽐较，从吸收最好到最差排序是早餐前60分钟、睡前、早餐前30分钟、餐时。此外，还要考虑到患者的依从性，例如，尽管空腹服药可能促进L-T4吸收，但可能给患者带来不便。因此，如果不能早餐前1⼩时服⽤，睡前服药也可选择。
空中充值系统L-T4与其他药物的服⽤间隔应当在4⼩时以上，因为有些药物和⾷物会影响T4的吸收和代谢，如肠道吸收不良及氢氧化铝、碳酸钙、消胆胺、硫糖铝、硫酸亚铁、⾷物纤维添加剂等均可影响⼩肠对L-T4的吸收；苯巴⽐妥、苯妥英钠、卡马西平、利福平、、洛伐他汀、胺碘酮、舍曲林、氯喹等药物可以加速L-T4的清除。甲减患者同时服⽤这些药物时，需要增加L-T4⽤量。
推荐6：L-T4的服药⽅法⾸选早饭前1⼩时，与其他药物和某些⾷物的服⽤间隔应当在4⼩时以上。（推荐级别：A）
L-T3的应⽤
L-T4必须经历T4向T3转化的过程，L-T3的理论优势就在于可以避免这⼀过程，直接使有活性的激素发挥其作⽤。然⽽，单独L-T3的缺陷在于缺少了底物T4，循环和组织中T3的⽔平完全依赖于外源激素的替代。⽬前并没有⾜够的证据证明L-T3优于L-T4，由于L-T3⽤药剂量和⽤药时间需要有严格依从性，若⽤药过量或药量不⾜，会增加⼼脏和⾻骼副反应风险。⽬前没有L-T3单药长期效果（尤其是⾻代谢和整体安全性评价）的资料。此外，与L-T4相⽐，L-T3的剂
量较难掌握，因此LT3时需要更频繁的监测。所以不推荐L-T3单药甲减。
推荐7：不推荐单独应⽤L-T3作为甲减的替代药物。（推荐级别：F）
⼲甲状腺⽚的应⽤
⼲甲状腺⽚是将猪甲状腺在去除结缔组织及脂肪组织后经纯化、⼲燥并制成的粉状产品。⼲甲状腺⽚中T4与T3⽐率显著低于⼈体甲状腺分泌的⽐率，并且T3含量不稳定。T3相对过剩将导致提供超⽣理剂量的T3。此外，由于T3半衰期较短，给药后出现短暂峰值并且⼀天内T3⽔平会发⽣波动。⽬前缺乏关于⼲甲状腺⽚应⽤的长期对照研究结果。因此，不推荐作为甲减的⾸选替代药物。
推荐8：⼲甲状腺⽚是动物甲状腺的⼲制剂，因其甲状腺激素含量不稳定并含T3量较⼤，⽬前不推荐作为甲减的⾸选替代药物。（推荐级别：E）
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