1 目的 规范阿莫西林车间生产工艺规程，使本产品生产操作过程具有一致性和保证产品质量的均一性，为该产品的生产提供技术标准。 2 范围 适用于阿莫西林原料药生产的全过程。
3 责任 生产部组织制订，生产车间按要求严格执行，质管部、生产部监督实施。
4 内容
4.1 产品概述
4.1.1 产品名称：
4.1.1.1 法定名称：阿莫西林
4.1.1.2 别名：羟氨苄青霉素
4.1.1.3 汉语拼音：Amoxilin
4.1.1.4 英文名：Amoxicillin
4.1.2 产品概述：
4.1.2.1 化学名称：(2S,5R,6R)-3,3-二甲基-6-[(R)-(-)-2-氨基-2-(4-羟基苯基)乙酰氨基]-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-甲酸三水合物。
4.1.2.2 分子式：C16H19N3O5S·3H2O
4.1.2.3 分子量：419.46
4.1.2.4 结构式：
4.1.2.5 理化性质
本品为白或类白结晶性粉末；味微苦；在水中微溶，在乙醇中几乎不溶。比旋度＋290～+305℃。
4.1.2.6 用途：
阿莫西林为青霉素类抗生素，具有抗菌谱广、疗效高、疗程短、安全可靠，毒副作用少、使用方便、使用成本低等特点。对肺炎链球菌、溶血性链球菌等链球菌属、不产青霉素酶葡萄球菌、粪肠球菌等需氧革兰阳性球菌，大肠埃希菌、奇异变形杆菌、沙门菌属、流感嗜血杆菌、淋病奈瑟菌等需氧革兰阴性菌的不产β内酰胺酶菌株及幽门螺杆菌具有良好的抗菌活性。阿莫西林通过抑制细菌细胞壁合成而发挥杀菌作用，可使细菌迅速成为球状体而溶解、破裂。 4.1.2.7 包装规格：25Kg/桶。
4.1.2.8 贮藏：遮光，密封保存。
4.2 主要原辅料、包装材料质量标准
4.2.1 原辅料
物料名称 | 质量标准 |
6-APA | 性状 | 外观 | 白或类白结晶性粉末。 |
比旋度 | +265°～ +285° |
*溶解性 | 溶液应澄清。 |
可见外来杂质 | 什么是小三通无可见外来杂质 |
鉴别 | 在含量测定项下记录的谱图中，供试品主峰的保留时间应与6-APA对照品主峰的保留时间一致。 |
检查 | 酸度 | pH值3.5 ～4.5 |
吸光度 | ≤0.015 |
干燥失重 | ≤0.50％ 中国公共卫生管理 |
| ≤0.40％ |
溶媒残留 | 乙酸丁酯 | ≤0.40％ |
正丁醇 | ≤0.40％ |
含量 | ≥97.0％ |
D-对羟基 苯甘氨酸 甲酯盐酸盐 | 外观 | 白或类白结晶性粉末 |
含 量 | ≥98.0% |
氨水 arx | 外观 | 无透明液体，不得有不溶物 |
含量(以NH3计) | ≥24.0％ |
南京大报恩寺盐酸 | 外观 | 无或浅黄透明液体 |
溶液颜 | ≤1号黄绿标准比液 |
含量 | ≥31.0% |
| | | | |
丙酮 | 性 状 | 无透明液体，有特殊的辛辣气味。 |
水 分 | ≤0.3% |
含 量 | ≥99.0% |
青霉素G 酰基转移酶 | 外观 | 棕至棕褐球形颗粒、无臭。 |
干物质，% | 14.0～16.0 |
钻采工艺酶活力，u/g | ≥800 |
| | | | |
水质符合饮用水标准，其中结晶所用水符合纯化水标准。
4.2.2 包装材料
4.2.2.1 塑料袋
无聚乙烯塑料袋为药用规格，其质量标准符合国家标准GB/T 10005—1998。
黑聚乙烯塑料袋，其质量标准符合国家标准GB/T 10005—1998。
4.2.2.2 纸板桶
其质量标准符合国家标准GB/T 14187—93。
4.2.2.3 标签 标签为白不干胶油光纸。
4.3 化学反应过程及生产工艺流程图
4.3.1 化学反应式：
+ + CH3OH
4.3.2 工艺流程图
4.3.2.1 阿莫西林粗品制备
4.3.2.2 阿莫西林精制
线速度
4.4 生产工艺过程
4.4.1 6-APA溶解
4.4.1.1 工艺原理
6-APA在碱性条件下可以全部溶解在水相中。
4.4.1.2 备料
4.4.1.2.1 氨水，纯化水2600L或2200L， 6-APA：350kg或300kg（备注：物料投料量在±10%波动范围内不视为偏差。）
4.4.1.3 操作过程
在溶解罐加入纯化水至规定的量后，加入规定量的6-APA,开启搅拌。于12.0-22.0℃下，加入氨水调pH至7.00-8.00并保持至6-APA完全溶解，停止搅拌，关闭所有阀门，将6-APA溶解液交合成岗位，最后加200L纯化水冲洗溶解罐，并将洗罐水交合成岗位。
4.4.2 合成
4.4.2.1 工艺原理
在青霉素G酰基转移酶的作用下，6-APA和 D-对羟基苯甘氨酸甲酯盐酸盐在碱性条件下，在水中合成阿莫西林。
4.4.2.2 操作过程
将6-APA和 D-对羟基苯甘氨酸甲酯盐酸盐的溶解液打入合成罐，加入氨水，控制反应液pH值5.80-6.50，于15.0-25.0℃下反应2-8h（反应终点控制：HPLC检测，6-APA含量≤5mg/ml）。将阿莫西林粗品与青霉素G酰基转移酶分开。
4.4.2.3 酶的更换：
青霉素G酰基转移酶在生产过程中重复使用，由于机械搅拌的外力原因造成破碎而损失，外界环境的影响造成活力降低，导致反应时间延长。为了保证阿莫西林的质量和收率，每批反应时间超过8h 时更换新酶。
4.4.2.4 中间体的质量控制
序号 | 中间体名称 | 项目 | 控制标准 |
1 | 阿莫西林合成液 | 外观 | 白或类白混悬液 |
6-APA含量 | 5mg/ml以下 |
| | | |
4.3 离心过滤
6.3.1 操作过程
将反应好的合成液放至合成刮刀离心机中，加料前核对合成罐和体积，将料液分别均匀加入离心机中。启动离心机，离心机加料时接收母液，在加料期间使流量匀速。当加料完成后，先关合成罐底阀，再关离心机进料阀。进行甩料30-40分钟，然后出料。
4.4.3 阿莫西林粗品溶解
4.4.3.1 工艺原理
阿莫西林在酸性条件下能够完全溶解在水相中。
4.4.3.2 工艺操作过程
往溶解罐中加入5000L或5800L纯化水，称量阿莫西林粗品的重量600kg或700kg，加入溶解罐中，打开搅拌。于16.0-22.0℃下加盐酸调节pH0.80~1.50。调毕，加入EDTA-2Na 3.0-4.0kg，搅拌反应5-10分钟，阿莫西林完全溶解。将阿莫西林溶解液交结晶岗位，最后
加200L纯化水冲洗阿莫西林溶解罐，将洗罐水一并交结晶岗位。
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