DOI:10i0366/ji issn・1773-5323・0021i06010•综述.
陈兆鑫
急性淋巴细胞白血病(ochio lympPoOlastle lenkemm,ALL)是儿童时期常见的血液系统恶性肿瘤，大约占儿童急性白血病的82%7]。随着诊断分型技术的提高以及方案的改进，目前ALL患儿长期无事件生存率(owOWmo sumivai,EFS)高达97%[I]o系统化疗是各项手段的基础，大剂量甲氨蝶吟(PmhOoso methotrexate；HD-MTX)作为巩固中最重要的化疗药物，应用于防治髓外白血病，极大提高了疾病缓解率7]。然而HD-MTX同时可能引发严重的骨髓抑制以及多脏器功能衰竭等毒副作用，合理的甲酰四氢叶酸钙t calcium Alinaio；CF)解救是保证患者生命安全最主要的措施7]o本文就ALL中大剂量甲氨蝶吟联合甲酰四氢叶酸钙解救(high O ose methotrexato-calcium folinate-rescue,HD-MTXOFR)的国内外研究进展进行综述。1HD-MTX的药理机制及毒副作用甲氨蝶吟(methotrexate；MTX)是一种干扰叶酸代谢的抗肿瘤药物。MTX与叶酸的化学结构相似，其与二氢叶酸还原酶t diOyPpAlaio rebuctaso；DHFR)的亲和力是二氢叶酸(dmyPmfolato,DHF)的1000倍⑷，可阻止体内DHF转变为四氢叶酸(tetuhydmfolate；THF)，使一碳单位形成减少，进而抑制肿瘤细胞的核酸和蛋白质合成。MTX作为抗肿
瘤药物在临床应用中多推荐使用大剂量，即单次用量比常规剂量(W59mo/m2)大20倍以上7]o高浓度的MTX有利于克服肿瘤细胞对MTX的耐药性，同时可以透过血脑屏障和血睾屏障，对髓外白血病的防治具有积极意义。然而MTX的药物作用选择性差，杀伤肿瘤细胞的同时，对快速增殖的正常细胞也有很强的抑制效应。临床研究表明HD-MTX期间常见的毒副作用包括骨髓抑制、急性肝肾功能损伤、消化道反宋文琪
应、口腔黏膜损害以及神经系统毒性等7]，不仅影响患者的生存质量，严重时甚至导致失败而死亡。
HD-MTX毒副作用的发生与药代动力学有关7]。MTX主要经肝脏生物转化后代谢，应用大剂量时其消除半衰期波动在5-6P7],44%-90%的药物以原形通过肾脏排泄，少部分的原形药物和代谢产物可以贮存在肾脏、肝脏等组织中7]o以C24h、C48h、C72h分别表示开始用药后24h、48h、72h的MTX血药浓度，C24h可以用于评估MTX疗效,C48h、C72h则为MTX体内的消除情况提供参考7]o当体内MTX血药浓度长时间处于较高水平时即出现消除延迟，其毒副作用的发生率明显提高70]o我国《儿童物监测专家共识(2415年版)》将MTX的消除延迟定义为C48h=1.0pLmol/L, C72P=0.9pLmol/L7I]，而美国FDA对于消除延迟的定义是C72h=0.2pLmol/L o MTX疗效指数低，不同个体之间存在一定的药代动力学差异，即使同一个体在不同周期时，药物清除率也存在波动7207]。故使用HD-MTX时需要在多个时间点进行MTX血药浓度检测，以便判断不同个体的药物疗效以及代谢情况。
为提升HD-MTX的用药安全性，国内外学者积极开展了相关研究。MTX血药浓度受到多种因素影响，国内学者顾敏等74]进行了157例ALL患儿MTX血药浓度的监测，资料显示MTX的用药剂量是影响MTX排泄的因素，而患儿性别、BMI等一般情况与MTX消除延迟无明显相关性。邹羽真等75]对1059例ALL患儿MTX血药浓度监测后得到不同结论，认为影响MTX血药浓度的因素包括患者一般情况(年龄和BMI)p用药情况(MTX剂量和输注
基金项目北京市医管中心“扬帆”计划(XMLX271310)
作者单位：100045北京，国家儿童医学中心首都医科大学附属北京儿童医院检验中心通讯作者：宋文琪，Ema?：uoewenqk46@105
持续时间)以及生理状态(给药当天尿量、肌酹清除率、给药前TBIT水平和ALB水平)。国外学者Foster等［12］则对使用HD-MTX的肿瘤患者进行了一项前瞻性研究，提出在开始输注MTX后的2h及6~8h的两个时间点测定MTX血药浓度并根据结果调整后期MTX的输注速度，有助于提升MTX的用药安全，值得进一步临床研究。现阶段临床使用HD-MTX时需充分提高水化程度以及碱化尿液，监测MTX血药浓度，另外常规予甲酰四氢叶酸钙(calcium foPnate,CF)作为外源性补充，并根据MTX 血药浓度调整CF的给药剂量和频次。
4叶酸的代谢途径及临床应用叶酸(folio ncik, FA)又称蝶酰谷氨酸，是重要的外源性B族维生素。被人
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体吸收的叶酸在肝内DHFR的作用下转变为THF和其他还原型衍生物。其中由亚甲基四氢叶酸还原酶(methylena tetmhydrofolate reductasa)MTHFR)催化产生的5-甲基四氢叶酸(5-methy/etrahydmfolate, 5-MTHF)是人体叶酸发挥生理学作用最主要的活性代谢物。5-MTHF约占血浆中叶酸含量的98%，其主要的生物学功能是作为体内生化反应中的一碳单位载体，参与DNA、RNA的合成以及氨基酸的代谢。甲酰四氢叶酸(1<50«010,LV)是人体内叶酸代谢过程中不稳定的中间产物，含量较少。甲酰四氢叶酸钙(calcium folinate,CF)属于一种叶酸盐，作为HD-MTX的解毒剂被补充入体内可越过叶酸转变为THF的过程，即不受HD-MTX的干扰，直接转变为5-MTHF发挥生理学效应。CF相关制剂目前已广泛应用于临床，左亚叶酸钙(calcium levofoknate)是CF具有药理学活性的L-光学异构体，使用左旋体的剂量为CF消旋体的54%［13］o
HD-MTX后使用CF解救可以尽可能降低患儿出现严重骨髓抑制、肝肾功能损伤和神经毒性等毒副作用的风险。Cohem1］提出在特定时间足量使用CF，可以在保证效果的前提下预防几乎所有由HD-MTX产生的神经毒性。然而肿瘤细胞和正常细胞均可摄取CF,CF解救正常细胞的同时，可能存在解救肿瘤细胞的倾向，故CF的解救时机以及解救剂量至关重要。大量研究表明，在保证解救效果的前提下，维持足够时间较高的MTX血药浓度能够提高患者的用药效果，一定程度的延迟解救值得临床推广。关于解救剂量问题,Bxu等妙〕认为降低CF解救剂量可增强HD-MTX对ALL患儿的疗效，过量会抵消HD-MTX的作用，增加疾病复发的风险，这一现象被称为“肿瘤救援”或“过度解救”。Moukk等加
则认为CF的“过度解救”多源于理论推理，尚待大量临床研究证实。王军等［22］研究认为一定范围内提高和降低CF解救剂量对HD-MTX的毒副反应发生率可能没有明显影响。国内《大剂量甲氨蝶吟亚叶酸钙解救疗法恶性肿瘤专家共识(2019年)》指出，被CF解救的效果取决于肿瘤细胞和正常细胞两者间的增殖比率、DHFR的水平及合成速度、细胞对CF的转运效率等⑶。CF解救剂量是否影响MTX代谢情况有待进一步研究。依据《儿童急性淋巴细胞白血病诊疗规范(2713年版)》建议，ALL患儿HD-MTX用药后42h为CF的初次解救时间，参考CF的半衰期(约4~6h)每6h解救1次，解救剂量根据MTX血药浓度间接判断［27］o为了预防高钙血症，单次CF解救剂量若超过27m/kp(或660m/m2)则需延长单次CF的静点时间。现阶段尚无可以用于指导CF解救剂量的直接指标。
3叶酸等营养物质对HD-MTX效果的影响
无论是MTX的抗肿瘤还是CF的解救原理，其本质均在于通过影响体内的叶酸代谢发挥作用，国内外学者围绕ALL患儿体内的叶酸水平与HD-MTX 毒副作用也展开了相关研究。Tankon等口4通过监测54例ALL患儿发现HD-MTX前有37%患儿处于叶酸缺乏状态，而在HD-MTX1个月及4个月后分别监测叶酸情况，结果显示患儿体内叶酸水平成显著下降趋势。叶酸缺乏患儿在化疗中骨髓功能恢复的时间较长，化疗引起的毒副作用发生率乃至死亡率均有所增高，研究同时发现低蛋白血症、维生素B12缺乏也与HD-MTX化疗产生的毒副作用相关。Moukk等U1］研究H例ALL患儿得到了相似结论，即使HD-MTX前处于叶酸充足状态的患儿，在HD-MTX后也可能出现叶酸缺乏的情况。而叶
酸缺乏患儿的药物不良反应发生率也有所升高。PotnOk等研究HD-MTX化疗的ALL 患者中的贫血患儿，检测HD-MTX前叶酸、铁蛋白以及维生素B12含量并对缺乏的营养素予以相应补充2个月后评估疗效。研究认为营养缺乏会影响方案的实施以及患者对化疗的耐受性及时发现和纠正微量营养素缺乏可以减轻毒性反应，提高结果。李艳等［26］研究显示ALL患者的叶酸、铁蛋白、维生素B12以及EPO水平与病情
变化密切相关，其在体内的浓度水平随初发、缓解、复发呈现动态变化，监测上述物质浓度对ALL患者的病情预测具有参考意义。
Oostemm等72在研究中将体内贮存的叶酸分为两部分，分别是以5-MTHF为代表的甲基四氢叶酸和以LV为代表的非甲基四氢叶酸，研究发现ALL患儿在HD-MTXOFR后细胞内5-MTHF 含量增加，而LV所处的非甲基四氢叶酸含量则未见明显变化，推测原因是外源性补充的CF大部分转变成5-MTHF完成生理作用。上述研究表明在HD-MTXOFR的同时，体内的叶酸正在进行积极地代谢转化以适应不同生理状态下的机体需要，一旦打破平衡可能会出现相关的不良反应。目前尚且缺乏足够的随机对照研究，以评估补充叶酸是否可以在保证抗肿瘤疗效的前提下，降低HD-MTX的毒副作用。
4结语及展望现阶段HD-MTX在防治ALL髓外白血病方面疗效显著,CF解救方案也基本控制了HD-MTX所引发的毒副作用。近年国内外的研究集中于优化HD-MTX的用药以及CF的解救方案，在保证用药安全的前提下尽可能发挥HD-MTX的抗肿瘤效应是临床追求的目标。
研究MTX血药浓度的影响因素可以为MTX的体药动学研究提供有力线索。尽管目前暂时没有统一确切的结论，但是患者的一般情况、用药情况、生理状态以及药物相关的酶或转运体的基因多态性等因素都应被重点关注。此外，HD-MTX的给药方式也较前有所创新。监测MTX用药初期的血药浓度以调整后期的给药速率可能成为提升HD-MTX 用药安全性的途径之一。
针对由HD-MTX引发的难以避免的不良反应, CF仍然是解救方案的核心。HD-MTX削弱了机体利用叶酸的能力，CF补充了被抑制的叶酸代谢产物，两者平衡的交点在于体内叶酸能否保持正常含量以及代谢能力。如果说CF的解救时机取决于HD-MTX的药物代谢情况，那么CF解救的总剂量可能取决于HD-MTX下患者体内的叶酸含量，尤其是发挥生理学效应的活性叶酸含量。然而目前尚无关于体内活性叶酸水平与CF解救总剂量的相关研究。越来越多的研究表明在HD-MTX下的ALL患儿容易出现叶酸缺乏，而这类患儿的HD-MTX毒副作用的发生率也相应增加。合理补充叶酸，保证叶酸代谢的原料充足，抑或补充活性叶酸，确保其能充分发挥生理学效应，这些措施或许可以降低HD-MTX的毒副作用，但仍需要大量临床研究予以证实。
在当前精准医疗的背景下，深入研究MTX血药浓度的相关影响因素和用药方式，同时探索叶酸水平对HD-MTX效果的影响以及活性叶酸水平对CF解救总剂量的影响，有助于寻指导CF解救剂量的直接标准，推动HD-MTX更加安全、合理、有效的。
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（本文编辑：吴南海）
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（收稿日期：2424A7D5；修回日期：2424A9D8）
（本文编辑：吴南海）
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